背景：
反復妊娠丟失（RPL）對自然受孕的生殖結局存在負面影響。有流產史的自然妊娠女性發生再次流產的風險高。此外，RPL病史還與高流產率和不良圍產結局相關，包括早產和胎盤早剝。遺傳因素是導致臨床上流產的主要原因，而非整倍體胚胎因素占早期妊娠流產的50%，RPL群體是否具有異常核型的傾向仍有爭議。 有研究表明女性的生殖史與每個活檢囊胚的平均整倍體率無關，除整倍體因素外的RPL潛在機制可能影響具有不良妊娠史婦女的預后。關于接受體外受精（IVF）、胞漿內精子注射（ICSI）或宮內人工授精（IUI）婦女的RPL病史與妊娠結局之間的關系的研究有限，既往的研究主要關注非整倍體植入前遺傳學檢測（PGT-A）的治療價值和RPL婦女整倍體胚胎移植的結局。 PGT-A是反復妊娠丟失女性干預的重點。但是無法獲得胚胎的風險、高昂的費用以及效果的不確定性限制了其使用。除整倍體因素外，適宜的宮內環境對改善反復妊娠丟失女性的生殖結局也很重要。目前尚不清楚反復妊娠丟失病史是否會影響生育治療后的生殖結局。 本研究通過研究RPL病史對接受IVF、非PGT-A的ICSI或IUI周期女性生殖結局的影響，探討反復妊娠丟失病史對接受生育治療女性生殖結局的影響。 本回顧性隊列研究在上海交通大學醫學院附屬上海第九人民醫院輔助生殖科進行，納入了2014年1月至2020年7月所有接受首次試管受精/ICSI凍融胚胎移植或IUI周期的女性。排除同一患者的后續周期，排除失訪或子宮畸形的患者。所有夫婦接受生育治療前均進行染色體檢查，無染色體異常的夫婦納入治療周期，且治療過程中未行PGT-A。 電子醫療記錄中收集有關RPL史（暴露）和生育治療妊娠結局的信息。RPL定義為2次或2次以上臨床妊娠的丟失。排除異位妊娠、葡萄胎和著床失敗的病例。IUI后17天、FET后12-14天測定血清hCG水平。常規在IUI后31-38天、FET后28-35天行陰道超聲檢查。血清HCG陽性，但未臨床妊娠診斷為生化妊娠。超聲檢查至少見1個妊娠囊確認臨床妊娠，不論其位置。流產定義為妊娠24周前臨床妊娠丟失?；町a定義為妊娠24周后分娩有心跳或呼吸的活產嬰兒。流產率和活產率（LBR）的計算方法為流產數和活產數（雙胞胎算單次）除以移植周期總數或達到臨床妊娠的周期數。 中位數表示連續非正態分布數據（第一和第三四分位數）。均值（標準差）表示連續正態分布數據。分類數據以數量（百分比）或百分比（數量/總數）表示?？ǚ綑z驗比較生化妊娠率、流產率和活產率。多變量二元邏輯回歸模型計算RPL病史和其他協變量的調整優勢比（aORs）和95%置信區間（CIs）。 對所有周期和臨床妊娠的周期進行單獨分析。分析所有周期，研究RPL病史對不孕女性妊娠和維持妊娠能力的影響；對臨床妊娠的周期進行限制性分析，只關注其維持妊娠的能力。計算1-3次或以上自發性流產的比值比（ORs），探討生育治療周期暴露與生殖結局之間的劑量-效應關系。P值＜0.05有顯著意義。 圖1：研究流程圖 本研究納入29825例FET周期和5476例IUI周期患者，其中14812例FET周期和923例IUI周期臨床妊娠。FET周期中，排除125名失訪患者和420名子宮畸形患者。IUI周期中，排除22名失訪患者和82名子宮畸形患者。 表1：研究隊列的基線人口統計和周期特征 FET和IUI周期中有RPL病史的女性比例分別為3.01%和2.94%。 表2：FET周期和IUI周期中反復妊娠丟失人群的生化妊娠、流產和活產率的ORs和95%CI 根據FET和IUI人群中患者和周期特征的妊娠結局。 圖2：不同受孕方式的流產率比較 IUI周期和非PGT-A的FET周期中，有0、1、2和3次或3次以上自發流產史的人群流產率分別為（12.7% vs 17.9% vs 18.2% vs 20.0%）和（17.3% vs 20.3% vs 20.8% vs 24.4%）。 反復妊娠丟失與凍融胚胎移植周期的生殖結局 對所有FET周期進行分析，RPL病史與生化妊娠（調整后OR，1.19；95%CI，0.87-1.63）、流產率（調整后OR，0.99；95%CI，0.78-1.26）無顯著相關性。在單因素分析中發現，RPL病史的患者活產率較低（OR，0.71；95％ CI，0.61-0.81），多因素分析顯示RPL病史與活產率之間無顯著相關性（aOR，0.91；95% CI，0.79-1.06）（表2）。此外，既往自發性流產次數（0、1、2、3次及以上）與FET周期中流產率和活產率無明顯關聯（圖3，A和B）。 在臨床妊娠的患者中，單因素分析顯示有RPL病史的女性流產率較高（OR，1.28；95%CI，1.00-1.64），活產率較低（OR，0.75；95% CI，0.58-0.96），但在控制混雜因素的多因素模型中沒有發現這樣的結果（流產率[aOR，1.04；95% CI，0.81-1.35]；活產率[aOR，0.99；95% CI，0.76-1.28]）（表2）。同樣，既往自發性流產次數與流產率或活產率的aORs均無明顯關聯（圖3、C和D）。 反復妊娠丟失與宮內人工授精周期的生殖結局 IUI患者中，RPL病史與所有周期的妊娠結局無顯著相關性（活產率[aOR，1.36；95% CI，0.88-2.10]；流產率[aOR，1.74；95% CI，0.75-4.01 ]），與臨床妊娠周期也無明顯關聯（[活產率[aOR，0.70；95% CI，0.31-1.63 ]；流產率[aOR，1.45；95% CI，0.58-3.63]）（表2）。既往自發性流產次數與IUI周期中活產率和流產率無顯著相關性（圖4）。 無明顯染色體異常和子宮畸形的婦女接受生育治療，反復妊娠丟失病史與流產、活產率無顯著相關性，提示其對凍融胚胎移植或宮內授精周期的生殖結局幾乎無預測價值。生育治療周期與自然受孕相比，反復自然流產史對后續妊娠的影響可能有所減輕。本研究的結果需要進一步研究，以驗證對于RPL病史的婦女來說，生育治療是否比自然妊娠更有優勢，探索IUI或IVF/ICSI是否可以作為此類患者的治療選擇。 1、本研究的主要優勢在于其相對較大的樣本量。 2、另一個優點是在多元模型中加入了可能的混雜因素和已知的預后因素，最小化混雜偏倚。由于子宮畸形對生殖的不利影響，本研究將子宮有缺陷的女性排除在外，消除其對結果的影響。 3、提出了既往的流產暴露與妊娠結局之間的劑量-反應關系。對臨床妊娠的婦女進行分析，為研究RPL病史對妊娠維持的作用提供了有用的見解。 1、單中心、回顧性設計。參與者是尋求不孕癥治療的婦女，研究結果可能不適用于有RPL病史的育齡女性。此外，研究結果不能推廣到PGT周期。PGT-A是否對RPL人群有益需進一步研究。 2、RPL的危險因素包括親代結構染色體異常、子宮異常、抗磷脂綜合征、遺傳性易栓癥和甲狀腺疾病等。只有染色體核型和子宮正常的女性被納入研究隊列，關于RPL患者的其他病史（內分泌或其他因素）和干預措施（溴隱亭、肝素等）尚不清楚。因此研究結果可能不適用于RPL人群中的一部分，如患自身免疫疾病或其他疾病的人群。 3、本項回顧性研究中，囊胚移植的比例相對較低（12%），未反映出當前優先考慮囊胚移植的臨床實踐。在研究期間臨床實踐發生了變化，雖然調整了治療時間以減輕影響，但仍存在一些殘留影響。 參考文獻 1. Regan L, Rai R. Epidemiology and the medical causes of miscarriage. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000;14:839–54. 2. ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, et al. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open 2018;2018:hoy004. 3. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril 2012;98:1103–11. 4. Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Katano K, Suzumori N, Kitaori T, Mizutani E. Abnormal embryonic karyotype is the most frequent cause of recurrent miscarriage. Hum Reprod 2012;27: 2297–303. 5. Qu S, Wang L, Cai A, et al. Exploring the cause of early miscarriage with SNP-array analysis and karyotyping. J Matern Fetal Neonatal Med 2019;32:1–10. 6. Warren JE, Silver RM. Genetics of pregnancy loss. Clin Obstet Gynecol 2008;51:84–95. 7. Stern JJ, Dorfmann AD, Gutiérrez-Najar AJ, Cerrillo M, Coulam CB. Frequency of abnormal karyotypes among abortuses from women with and without a history of recurrent spontaneous abortion. Fertil Steril 1996;65:250–3. 8. Liu XY, Fan Q, Wang J, et al. Higher chromosomal abnormality rate in blastocysts from young patients with idiopathic recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2020;113:853–64. 翻譯：陸竹 單位：東南大學附屬中大醫院