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      孕早期診斷妊娠期糖尿病后的治療
      2023-06-01
      標簽:
      產前篩查診斷
        
      妊娠期并發癥
        
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      妊娠期糖尿病,一種常見的孕期并發癥,與子癇前期、產科治療介入、大于孕周兒、肩難產、產傷和新生兒低血糖等發生增加相關[1]。目前推薦在24~28周對婦女進行妊娠期糖尿病的篩查和治療[2,3]。隊列研究發現,早孕期高血糖(<20周)的婦女,在24-28周前生長加速[4],圍產期死亡率高于在孕晚期診斷妊娠期糖尿病的婦女[5]。而且還發現,早孕期空腹血糖水平和不良妊娠結局呈線性關系[6,7]。

      對于有糖尿病高危因素的婦女,推薦在早孕期進行檢查以除外隱匿的糖尿病[2]。如果血糖水平升高,但是低于非孕期糖尿病的診斷標準,則診斷為早期妊娠期糖尿病并進行治療。但是,隨機對照研究提示缺乏這些治療的獲益數據。因此,我們進行了一個隨機對照研究,評估對20周前妊娠期糖尿病進行早期治療的妊娠結局,并與延遲治療或者不治療的婦女相比較,延遲治療或者不治療取決于24~28周再次口服糖耐量試驗的結果。

      METHODS

      方法

      實驗設計和監管

      妊娠期糖尿病早期治療試驗是一個多中心隨機對照研究,在澳大利亞、奧地利、瑞典和印度的17家醫院開展(詳見表S1)。一個獨立的數據監督委員會對試驗安全數據進行了回顧分析。預定的研究方案,通過一個前期研究確定,并經過當地倫理會批準[8],該方案已經發表[9]。第一作者對數據的準確性和完整性提供保證,并承諾試驗符合預定方案。圖S1對試驗設計進行了總結。試驗的贊助方和作者所在單位均未參與實驗設計、數據收集與分析、數據解釋,以及文章寫作或者提交發表。


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      表S1


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      圖S1





      參與者

      在獲得書面知情同意后,招募孕周在4周至19+6周之間的18歲及以上單胎妊娠婦女,至少有一個高血糖的高危因素[10],例如既往妊娠期糖尿病、體重指數>30、年齡≥40歲、一級親屬患有糖尿病、既往巨大兒、多囊卵巢綜合征或者非歐洲裔(表S3)。所有女性均接受早期超聲檢查估計孕周。


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      表S3


      在20周前進行了2小時75g口服糖耐量試驗。符合WHO妊娠期糖尿病診斷標準(空腹血糖≥5.1,1小時血糖≥10mmol/L,2小時血糖≥8.5mmol/L)的患者納入研究進行隨機分組[11]。剔除既往已知存在糖尿病、空腹血糖≥6.1mmol/L,或者2小時血糖≥11.1mmol/L,以及因活動期疾病當地研究者認為不適合參加的患者??崭寡堑奶蕹龢藴适且驗榘踩?,由試驗研究者一致確定的。

      隨機過程

      將適合納入研究的婦女按照1:1的比例隨機分為兩組,研究組立即接受治療,對照組則根據24~28周時口服糖耐量試驗的結果是否符合WHO妊娠期糖尿病診斷標準,延遲接受或者不接受治療[11]。根據患者所在醫院和血糖范圍進行分層隨機,血糖范圍的確定則基于高血糖和不良妊娠結局的研究,由24~28周時不良妊娠結局相關血糖水平的1.75和2倍風險比確定[12,13]。高血糖范圍的婦女,空腹血糖水平在5.3~6.0mmol/L,1小時血糖≥10.6mmol/L或者2小時血糖在9.0~11.0mmol/L。在低血糖范圍的婦女空腹血糖在5.1~5.2mmol/L,1小時血糖在10.0~10.5mmol/L或者2小時血糖在8.5~8.9mmol/L,且不符合高血糖范圍的任一標準。

      隨機化過程使用中心化計算機系統,通過一個電子隨機器,并進行一個迷你化過程根據醫院和血糖范圍平衡分組。為了確保對照組婦女和治療團隊不知曉分組情況,按照2:1的比例將一些沒有早期妊娠期糖尿病的婦女(偽裝者)納入對照組。臨床醫生、試驗人員和患者均不知道口服糖耐量試驗的結果。對于已經接受治療的妊娠期糖尿病患者,在24~28周時,不再次進行口服糖耐量試驗。

      妊娠期糖尿病的治療

      治療措施包括教育、飲食建議和如何檢測微量血糖水平。開始和加強藥物治療的閾值參照以往隨機對照研究[14,15]。產科治療根據當地診療常規。在研究方案中強調,新生兒在出生后1~2小時內接受足跟血糖檢測,在72小時內記錄生物測量結果[9]。

      結局

      本試驗有三個預定的主要結局:

      首位主要結局是新生兒復合不良結局,包括早產、新生兒體重≥4500克、產傷[16]、新生兒呼吸窘迫(例如出生后24小時內需要≥4小時的呼吸支持伴氧氣吸入,持續氣道正壓或者間斷性正壓通氣,或者前述多種措施)、光照治療、死產或者新生兒死亡、肩難產(陰道分娩時,在胎頭娩出后,無法通過輕柔牽拉娩出,而需要采取額外措施)。

      第二主要結局是妊娠相關高血壓(包括子癇前期、子癇或者妊娠期高血壓),這些并發癥在以往隨機對照研究中發現可以通過治療妊娠期糖尿病而減少[14,15]。慢性高血壓的婦女不納入本結局分析[9]。

      第三主要結局是新生兒去脂體重,通過卡尺進行測量,并使用Catalano公式計算[17]。納入這一結局是根據一個前期研究,提示早期治療可能導致營養不良[8]。

      預定方案中母體次要結局是總的妊娠期體重增加、剖宮產、引產、會陰損傷[16],24~28周時根據EQ~5D測量的生活質量[18](EQ~5D量表,范圍從0到1,數據越高表示質量越高)、母體低血糖(例如需要幫助的低血糖)。新生兒的次要結局是出生體重、根據不同種族和性別調整后的出生體重的個體化百分比確定的大于孕周兒(超過90百分位)和小于孕周兒(低于第10百分位)、平均上臂周徑、新生兒卡尺和、新生兒脂肪量、嚴重新生兒低血糖(出生后3天內足跟血糖水平<1.6mmol/L)、足跟血糖水平出生后1~2小時<2.2mmol/L(所有母親均鼓勵在出生后1小時內進行母乳喂養)、在兒科監護病房住院天數或者在獨立監護床位不足時,在特殊監護病床的天數[9]。

      統計學分析

      假設失訪率在10%,我們估計每組納入400例婦女,對于研究首位主要結局(新生兒復合不良結局),可以以80%的把握度來發現6個百分點的組間差異,a水平達到0.05。進行了一個避免I型錯誤的防衛過程[19]。如果首位主要結局比較的P值小于0.05,那么就進行第二主要結局的比較(妊娠相關高血壓)。如果第二主要結局比較的P值小于0.05,那么就進行第三主要結局的比較(新生兒去脂體重)。這一計劃在研究方案發表后采納,并在澳大利亞和新西蘭臨床研究登記處登記[20],且早于最終數據收集和分析。

      根據更新的預定方案進行分析[20],并基于意向治療原則。沒有進行中間分析。用描述性研究來總結人口學特征。所有的研究均采用Stata軟件和R統計數據包。

      用混合效應模型并根據6個預定因素即年齡、妊娠前體重指數、民族、目前吸煙狀態、初產和大學及以上文化來確定調整后效應尺度(組間平均差異和相對風險度)。用一個隨機效應回顧模型和聚類穩健標準誤來計算地點聚類。直線回歸用于連續性結局變量,Logistic回歸用于二分類結局變量。主要結局和6個預定因素的缺失值通過鏈式方程計算進行多變量插補。最終模型的穩健性,通過使用1000個相同尺寸的自舉樣本進行檢查。用于分析主要結局指標的模型是在多次插補后的調整模型。用于分析次要和其他結局的模型是完整病例數據的調整模型。對于次要結局或者亞組分析,沒有進行多樣性調整,因此95%可信區間不應用于假設檢驗。

      進行了兩個預定的探索性分析。第一個是根據隨機過程中的血糖范圍進行亞組分析,第二個是根據納入時初次口服糖耐量試驗的時間(<14周以及≥14周)進行亞組分析。一個統計專家,獨立于研究團隊和中心化試驗管理組,對分組過程不知情,對數據進行了分析。

      RESULTS

      結果

      試驗參加者

      在2017年5月17日至2022年3月31日期間,共43721例婦女接受評估。其中802例進行了隨機分組,406例(50.6%)分配到立即治療組,396例(49.4%)分配到對照組。在排除早期妊娠丟失的病例后,最終分析納入了793例婦女(98.9%)。除對照組中巨大兒病史的比例高于立即治療組外,兩組中婦女的基線特征相似(表1)。

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      表1


      初次口服糖耐量試驗在平均15.6周進行;在23.2%的婦女中,口服糖耐量試驗在14周前進行。對照組婦女在24~28周再次進行的口服糖耐量試驗中,67%的婦女中再次診斷妊娠期糖尿病。立即治療組相比對照組,有更高比例的婦女需要接受胰島素(58.1% VS 41.4%)或者二甲雙胍(23.6% VS 10.4%)(表S7)。在立即治療組,3.5%的婦女接受了阿司匹林,而在對照組,這一比例為4.1%。


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      表S7


      主要結局

      在最終樣本的793例婦女中,對于復合不良新生兒結局,共有748(94.3%)例數據,對于妊娠相關高血壓,共750(94.6%)例數據,而對于新生兒去脂體重,共492(62.0%)例數據。在立即治療組,不良新生兒結局發生率為(74/378,24.9%),在對照組中為(113/370,30.5%),調整后平均差異為-5.6%,95%可信區間為-10.1%~-1.2%,P=0.02;調整后相對危險度為0.82,95%可信區間為0.68~0.98;需要治療18例患者才可以預防一個此種不良事件發生。表S8展示了完整病例、自舉和MICE數據集的完整模型的結果。

      在立即治療組,妊娠相關高血壓發生率為(40/378,10.6%),而在對照組為(37/372,9.9%),調整后均數差異為0.7%,95%可信區間為-1.6~2.9。由于該結局兩組比較無明顯差異,新生兒去脂肪體重(最初為第三主要結局)被考慮為次要結局。

      次要母嬰結局

      母體孕期體重增加值和接受剖宮產或者引產的比例在兩組之間相似(表2)。嚴重會陰裂傷在立即治療組的發生率為(3/375,0.8%),而在對照組為(13/365,3.6%),調整后平均差異為-2.8%,95%可信區間為-4.1%~-1.5%。立即治療組和對照組的母體24-28周EQ-5D評分分別為0.83和0.81,調整后平均值差異為0.02,95%可信區間為0.01-0.04。表S9提供了其他的母體結局的結果。

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      表2


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      表S9


      次要新生兒結局如表2和表S9所示,兩組之間無明顯差異。立即治療組和對照組的平均出生體重分別為3258g和3348g,調整后差異為-72.1g,95%可信區間為-127.6~-16.6。新生兒監護的中位住院天數或者特殊護理天數(在住院的新生兒中),立即治療組和對照組分別為2.0和2.0,調整后差異為-0.8床日,95%可信區間為-1.3~-0.3。

      其它結局和亞組分析

      表3和表S10展示了其它母嬰結局的結果。在首位主要結局的組成中,直接治療組的呼吸窘迫發生率為(37/376,9.8%),而對照組為(62/365,17.0%),調整后差異為-7%,95%可信區間為-12%~3%;新生兒呼吸窘迫是首位主要結局出現差異的主要原因。兩組中死產或者新生兒死亡均很少。

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      表3


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      表S10


      預定的亞組分析提示血糖在高水平范圍的婦女,相比血糖在低水平范圍,采取治療措施可能具有更大的效應。小于14周時接受口服糖耐量試驗的婦女,相比14周時接受口服糖耐量試驗的婦女也是如此(圖2)。表S8和表S9提供了根據血糖范圍和診斷時孕周的額外主要和次要結局。表S11-表S14提供了基線數據和口服糖耐量試驗的結果。在24-28周時,高血糖水平亞組的婦女診斷為妊娠期糖尿病的比例為78.0%,而在低血糖水平亞組為51.4%。至于篩查和治療相關的嚴重不良事件,在兩組中未發現存在差異(表S15)。


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      圖2


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      表S8


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      表S11


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      表S12


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      表S13


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      表S14


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      表S15


      DISCUSSION

      討論

      本隨機研究納入了有妊娠期高血糖危險因素,且根據WHO標準[11]在20周前診斷為妊娠期糖尿病的婦女,發現接受立即治療的婦女發生新生兒復合不良事件(首位主要結局)的比例,相比延遲或者不接受治療的婦女明顯下降,盡管下降程度不大。根據估計差異的95%可信區間,這些結果提示新生兒不良結局事件減少在1.2%~12.0%之間。其他兩個預定的主要結局,妊娠相關高血壓和新生兒去脂肪體重,則未發現存在明顯差異。

      首位主要結局存在差異的主要貢獻因素是新生兒呼吸窘迫。這一意外發現是因為,盡管已知妊娠期糖尿病婦女的新生兒更容易發生呼吸窘迫[21],但在其它24~28周診斷妊娠期糖尿病的試驗中,治療后并未發現新生兒呼吸窘迫下降[14,15,22]。兩組中死產或者新生兒死亡的發生率均低且相似。

      以往關于妊娠期糖尿病的隨機對照試驗主要集中在24~28周診斷的妊娠期糖尿病。一個試驗發現,在接受治療(飲食建議,血糖監測和胰島素治療)的患者中,1%的患者出現嚴重的圍產期并發癥(包括死亡、肩難產、骨折或者神經麻痹的復合指標),而常規治療的患者中,這一比例為4%[15]。在另一個納入輕度妊娠期糖尿病婦女的試驗中,復合主要結局,包括死產或者圍產期死亡、高膽紅素血癥、低血糖、高胰島素血癥或者產傷,則未發現明顯減少,但妊娠相關高血壓和大于孕周兒的發生率下降[14]。在我們的試驗中,我們使用了一個復合結局,包括臨床上重要的情況,但是排除了那些主要依賴當地實踐,例如剖宮產和新生兒重癥監護入住等情況。因為對照組中,所有在24~28周診斷為妊娠期糖尿病的婦女均接受了治療,因此觀察到的不良結局的減少可以歸因于早期開始治療。以往一個小一點的納入962例婦女的試驗提示早期篩查妊娠期糖尿病不能受益,但是該研究僅確診了69例妊娠期糖尿病。因此,該試驗并未具備能夠觀察早期治療高血糖對于妊娠結局影響的效能[22]。

      探索性亞組分析提示早期治療可能使高血糖范圍的患者,而不是低血糖范圍的患者,在復合不良新生兒結局上受益。同樣,早期治療可能使小于14周診斷的孕早期妊娠期糖尿病患者受益。這些分析也提示接受早期治療,對于低血糖范圍的婦女,有增加發生小于胎齡兒的風險。盡管這些分析是探索性的,且沒有調整多樣性(因此僅僅應該被當作假設建立),但其提示早期治療可能使高血糖范圍的女性受益,而低血糖范圍的女性受損。以往研究發現治療可能存在危害,表現在發現早期治療可導致更高的新生兒監護治療發生率,在我們的前期試驗中,大部分是因為小于胎齡兒[8]。

      我們的結果發現,根據WHO診斷標準,診斷為孕早期妊娠期糖尿病的婦女,有三分之一在24~28周再次接受口服糖耐量試驗時未得到證實,這一發現符合以往的觀察[23]。這就帶來一個問題,24~28周確定的診斷標準[24],是否適用于妊娠早期?特別是檢查存在潛在危害,例如在接受早期治療的婦女中,出現了小于胎齡兒增加的情況。

      需要進行確證試驗和長期的隨訪研究。在相似的對孕中晚期妊娠期糖尿病進行診治的試驗中,并未一致提示后代的代謝狀態獲益[25,26]。

      孕早期妊娠期糖尿病診斷標準確定中的一個關鍵問題是早孕期隨著妊娠進展,血糖水平的變化[27]。母兒血糖觀察和代謝結局研究(臨床試驗注冊號:NCT04860336),一個全孕周觀察研究,調查在10~14周之間進行持續血糖監測是否可以更好的理解孕早期血糖變化[28],從而提出這一時期糖尿病的診斷標準。我們試驗的結果支持以下觀點,即24~28周前,有糖尿病高危因素的婦女常常發生高血糖,但是還需要進一步對既往存在輕度高血糖的婦女進行類似研究[29-31]。由于血糖排除標準的存在,我們研究中的婦女不大可能有既往存在的,未診斷的糖尿病。

      本研究的局限性包括妊娠期糖尿病的治療未進行標準化,使用了孕晚期、未在孕早期檢驗過的治療目標。我們特別地納入了存在高血糖高危因素的婦女,而不是對孕早期高血糖進行普遍篩查;因此,結果可能不適用于不存在這些高危因素的婦女。盡管我們的試驗為一個多種族樣本,但其中非裔或者西班牙裔的婦女較少,這是因為在試驗開展的國家中,這些人很少居?。ū鞸16)。接受藥物治療的比例高(立即治療組為67.4%,對照組為45.8%),但仍在澳大利亞妊娠期糖尿病婦女的普遍范圍內[32]。


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      表S16


      在有高血糖高危因素妊娠婦女的試驗中,在20周前立即治療妊娠期糖尿病,相比不進行立即治療,可以使新生兒復合不良結局輕度下降。但是,兩組之間在妊娠相關高血壓和新生兒去脂體重上無明顯差異。

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