硝苯地平屬于二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，能夠阻斷血管平滑肌和心肌細胞中電壓依賴性L型鈣通道，可阻止細胞外的Ca²⁺進入細胞內，干擾細胞內Ca²⁺濃度、降低血管平滑肌的興奮—收縮耦合，從而抑制血管平滑肌收縮，使外周動脈血管擴張，外周血管阻力降低，最終發揮降低血壓的作用。在產科的應用中可抑制子宮平滑肌收縮。通過降低細胞內鈣離子水平從而降低子宮張力、宮縮幅度和頻率，同時使血管平滑肌松弛，增加子宮胎盤灌注，改善胎兒供血供氧。

有研究顯示：硝苯地平能降低7d內發生早產的24%、孕34周前發生早產的17%；減少呼吸窘迫綜合征37%、壞死性小腸炎79%、腦室周圍出血41%。臨床應用相對安全、母親耐受性好、易于管理，世界一些組織支持使用硝苯地平而非β2-腎上腺素受體激動劑來抑制急性早產。

妊娠20周后孕婦出現收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg，伴有下列任意1項診斷為子癇前期（PE）：

（1） 蛋白尿（24h尿蛋白定量≥300mg/24h。臨床上24h尿蛋白定量可用尿微量白蛋白/肌酐比替代，診斷界值≥30mg/mmol或0.3mg/mg），或隨機尿蛋白≥（+）。

（2）合并其他靶器官功能障礙，包括急性腎損傷（肌酐≥90μmol/L）、肝臟受累（轉氨酶升高，谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶正常值上限2倍以上）伴/不伴有右上腹痛、神經系統并發癥（如子癇、腦功能障礙、視覺障礙、嚴重頭痛）、血液系統并發癥（如彌散性血管內凝血、血小板計數<100×109/L、溶血）。

（3）子宮胎盤功能障礙（如胎兒生長受限、臍動脈多普勒血流波形異常、死胎）。

中國妊娠期高血壓疾病血壓管理專家共識（2019）^[1]建議口服降壓藥物的選擇硝苯地平：二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑，劑型包括硝苯地平片、硝苯地平緩釋片。硝苯地平緩釋片可用于備孕期及妊娠期各個階段，尤其是妊娠中晚期重度高血壓。

硝苯地平聯合拉貝洛爾顯著改善PE高血壓患者細胞由于小動脈痙攣及組織灌注不足而出現的缺血與缺氧狀態，繼而降低血壓^[2]。研究發現，硝苯地平聯合拉貝洛爾治療PE能明顯改善其胎兒血流動力學，可明顯改善母嬰結局。硝苯地平聯合拉貝洛爾治療PE有較好的療效，與郝利霞^[3]的結論一致。

該藥物還可發揮抑制子宮平滑肌收縮的效果，緩解子宮平滑肌收縮，改善子宮以及周圍毛細血管的血流量，增加胎盤血管灌溉，減少對于胎兒的不良影響^[4]。

近期，Erin M.等人在Hypertension雜志上發表了一篇文章，探究產時使用硝苯地平緩釋片可減少重度子癇前期孕婦的重度高血壓發病率，以減少快速降壓治療。2020年6月至2022年4月，篩選并納入110名因重度子癇前期進行催引產的孕婦，按1:1隨機分配，予口服硝苯地平緩釋片30mg或相同外觀的安慰劑，每24小時給藥一次，直至分娩。且所有受試者在給藥前均預先予硫酸鎂靜滴解痙預防子癇發作，結果表明，硝苯地平組的孕婦發生嚴重高血壓的風險顯著降低（34% vs 55.1%，RR 0.62，95%CI 0.39-0.97，P=0.04）。與對照組相比，硝苯地平組中轉剖宮產率較低，盡管差異沒有統計學意義（20.8% vs 34.7%，RR 0.60,95%CI 0.31-1.15）。兩組之間胎盤早剝、低血壓、產后急性高血壓等不良妊娠結局發病率無明顯差異。硝苯地平組新生兒NICU住院率較對照組低，但差異無統計學意義(29.1% vs 41.2%，RR 0.83,95%CI 0.51-1.37）。兩組之間新生兒出生體重、小于胎齡兒發生率，以及新生兒不良結局發病率無明顯差異。

綜上所述，重度子癇前期患者口服硝苯地平緩釋片可顯著降低重度高血壓的快速降壓治療需求。這種干預措施表明，剖宮產率和NICU住院率呈下降趨勢，但并不顯著。結合當前研究，建議在臨產前通過日常維持藥物對妊娠期高血壓進行更積極的管理，從而改善孕產婦和圍產期結局。

妊娠20周后首次出現高血壓，收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg；尿蛋白檢測陰性。收縮壓≥160mmHg和（或）舒張壓≥110mmHg為重度妊娠期高血壓^[5]。

妊娠期血壓管理中國專家共識（2021）^[6]：慢性高血壓患者的首選降壓藥物為拉貝洛爾和（或）硝苯地平控釋片。硝苯地平控釋片從最低有效劑量開始給藥，根據血壓情況調整為30~60mg，每日1次。

妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）^[7]：常用的口服降壓藥物有拉貝洛爾（Ⅰ-A）、硝苯地平（Ⅰ-A）或硝苯地平緩釋片（Ⅱ-B）等。推薦的用法用量：硝苯地平，口服用法為5~10mg，3~4 次/d，24h總量不超過60mg。緩釋片30mg口服，1~2次/d。

注意：血壓不可低于130/80mmHg，以保證子宮胎盤血流灌注。

早產是產科領域最大的挑戰之一，每年約有112萬新生兒因早產死亡。早產是新生兒死亡的第一大原因，也是5歲以下兒童死亡的第二大原因，是嬰兒死亡的主要直接原因之一。

硝苯地平阻斷子宮內壁平滑肌細胞中的Ca²⁺通道，降低細胞內Ca²⁺的游離濃度，使得子宮收縮頻率和幅度降低，達到延遲分娩的治療目的^[8]。

1. 硝苯地平與阿托西班在治療先兆早產的結局差異性

荷蘭的研究人員通過循證醫學的方法發表在BMC懷孕和分娩雜志上(BMC Pregnancy Childbirth)的研究最終結果表明，硝苯地平和阿托西班在治療先兆早產的綜合結局上沒有明顯的差異。

該研究納入了4項研究，涉及791名研究對象。分析結果顯示，新生兒復合結局和圍產兒死亡兩個指標在硝苯地平和阿托西班兩組中沒有明顯的統計學差異；但硝苯地平能夠使妊娠期平均延長18天，NICU入院率也平均降低0.32倍。

2. 硝苯地平對胎兒神經系統的影響

近年的研究顯示，硝苯地平治療早產是安全有效的，但考慮硝苯地平可以通過胎盤進入胎兒體內，因此有必要探索此藥對于嬰兒神經系統的潛在影響。荷蘭Radboud大學Nijmegen醫學中心的van教授等進行了一項多中心雙盲對照試驗，結果提示孕期使用硝苯地平安胎對嬰兒神經發育并無益處，文章發表在BJOG上。

研究人員搜集了妊娠26-32周先兆早產的孕婦，使用硝苯地平保胎2-12天，隨訪嬰兒2歲時生長發育的情況。共276名女性符合隨訪條件，回收135份（52.5%）問卷，包括170名嬰兒的相關數據。結果顯示，孕期使用硝苯地平保胎的孕婦后代在2歲時存在精細運動障礙（22.2%比7.6%），但解決問題能力較好（21.1%比29.1%）。胎膜早破并行硝苯地平保胎的產婦后代存在粗大運動功能障礙，但與對照組相比無統計學意義。綜上所述，先兆早產者使用硝苯地平保胎，其后代神經發育并未受益。

3. 2022年最新WHO關于使用宮縮抑制劑以改善早產結局建議

硝苯地平是抑制宮縮藥物的首選方案。2021年世界衛生組織（WHO）召集了針對孕產婦和圍產期健康建議的執行指南指導小組（GSG），該小組優先更新WHO關于使用宮縮抑制治療（tocolytic therapy）改善早產結局的建議。

2022年發表了一項新的Cochrane系統綜述和網絡薈萃分析，總結了122項試驗（13697名女性），比較了所有的宮縮抑制劑和安慰劑或非宮縮抑制劑以及不同的宮縮抑制劑。研究發現所有類別的宮縮抑制劑（即β模擬物、鈣通道阻斷劑、硫酸鎂、催產素受體拮抗劑和一氧化氮供體）及其組合可延遲早產至少48小時，有時可達7天。

但硝苯地平還可能降低呼吸和神經發育的發病率以及低出生體重。當滿足以下條件時，建議使用硝苯地平用于早產可能性高的婦女的急性和維持性宮縮抑制治療，以改善新生兒結局。

1）懷疑或診斷為自發性早產；

2）準確評估孕齡為24⁺⁰周至33⁺⁶周；

3）沒有使用藥物的禁忌癥（如陰道出血、胎盤早剝或宮內感染）；

4）有足夠的時間允許給予一個療程的產前皮質類固醇，和/或允許將母親轉移到一個出生后的早產兒可以得到充分護理的機構（包括復蘇、袋鼠式媽媽護理、保溫護理、喂養支持、感染治療和包括必要的持續氣道正壓的呼吸支持）；

5）有充足的分娩護理（包括識別和安全管理早產和分娩的能力）；

6）患者及家屬獲得了關于保胎益處和風險的充分信息，包括缺乏關于長期結果的信息。

如何使用宮縮抑制劑？指南制定小組（GDG）認為硝苯地平是首選方案，因為其利弊、成本、可接受性和可行性的平衡優于其他宮縮抑制劑。推薦用法：根據現有的試驗，硝苯地平（非緩釋片）的常用方案是初始口服20mg，隨后每6小時服用10mg，持續3～7天，或直到轉診完成（以先實現者為準）。

4. 各指南對宮縮抑制劑的使用建議

在宮縮抑制劑選擇上，NICE^［9］和WHO^［10］一致認為硝苯地平應作為一線的宮縮抑制劑。這項建議基于一項系統評價^［11］，其結果顯示，硝苯地平和鹽酸利托君相比，前者的孕婦不良反應更少（RR=0.36，95%CI 0.24～0.53），嚴重的新生兒不良結局更少；硝苯地平與阿托西班相比，例如使用硝苯地平后分娩時胎齡增加，NICU住院人數減少。NICE指南指出，當有硝苯地平禁忌證時，可以替換為阿托西班^［9］。

晚期先兆流產是指在妊娠 13～27 周出現少量的陰道流血、陣發性下腹痛或腰痛等癥狀^［9］，硝苯地平在產科晚期先兆流產臨床中得到廣泛應用。硝苯地平在發揮宮縮抑制作用時通過阻斷Ca²⁺通道，直接抑制通過細胞膜的Ca²⁺內流和細胞內Ca²⁺從肌漿網的釋放，減少細胞內游離鈣，抑制Ca²⁺依賴的肌球蛋白輕鏈激酶介導的磷酸化，導致平滑肌松弛。

有研究表明，硝苯地平可以有效地抑制孕婦子宮的收縮，延遲分娩的時間，并能有效地進行止血，提高保胎成功率，改善分娩結局。

目前，臨床上廣泛使用的劑型包括硝苯地平常釋制劑、硝苯地平緩釋制劑和硝苯地平控釋制劑。硝苯地平緩釋制劑和控釋制劑均為長效作用的劑型，但二者之間仍有所區別。三種藥物的比較如下：

1、硝苯地平三種劑型應用的選擇

2022年10月16日，由中國醫療保健國際交流促進會高血壓分會、中國醫師協會全科醫師分會及中國藥理學會臨床藥理學專業委員會等多領域、多學科專家共同開展討論，形成了《硝苯地平不同制劑臨床應用的中國專家共識》，硝苯地平不同制劑在高血壓治療中的應用建議：

（1） 硝苯地平控釋制劑(30mg，1次/d，不能嚼服和掰開服用) 在輕至中度高血壓患者的長期治療中療效優于緩釋制劑；控釋制劑維持血藥濃度的時間更長、降壓更平穩，尤其適用于夜間及清晨增高以及血壓明顯波動者，且不引起過度降壓。

（2）硝苯地平緩釋制劑(10~20mg，2次/d) 治療過程中，血壓控制穩定的患者可繼續使用，對治療依從性差者可換用硝苯地平控釋制劑30mg(口服，1次/d)。

 （3）硝苯地平常釋制劑(口服，10~20mg，3次/d) 可應用于因特殊原因無法實施以上推薦方案的高血壓患者。禁忌將硝苯地平常釋制劑舌下含服，避免血壓過度下降，以防突發的血壓下降導致心腦血管事件。

以上這幾點我們在應用過程中是要引起注意的。

2、關于保胎的使用劑量及注意事項

（1）使用劑量

英國皇家婦產科協會（ROCG）指南推薦硝苯地平起始劑量為20mg口服，然后10~20mg/次，3~4次/d，根據宮縮情況調整，可持續48h。服藥中注意觀察血壓，防止血壓過低。

2022年WHO關于使用宮縮抑制劑以改善早產結局建議硝苯地平^[12]：根據現有的試驗，硝苯地平（非緩釋片）的常用方案是初始口服20mg，隨后每6小時服用10mg，持續3～7天，或直到轉診完成（以先實現者為準）。

（2） 注意事項

禁忌證：心臟病、低血壓、腎臟病。

副作用：血壓下降、心悸、胎盤血流減少、胎心率減慢。

有研究將硝苯地平與硫酸鎂進行對比，結果顯示臨床療效相近，但前者不良反應較少，有利于提高患者的依從性。目前已知的主要不良反應是心肺功能障礙，如肺水腫、呼吸困難、心肌梗死、低血壓等。但是孕婦一般對硝苯地平比較耐受。以硝苯地平為例，研究表明，僅11例(2.0%)出現不良反應，包括頭痛、低血壓、心動過速和呼吸困難。對此，用藥時應注意：藥物不宜與β受體阻滯劑合用，用藥時應檢測血壓變化；伴隨著患有心臟病和高血壓的孕婦禁止使用藥物，并告知患者不要咀嚼。另外，有文獻報道鈣通道阻滯劑和硫酸鎂聯合使用時低鈣血癥、低血壓和心臟抑制風險增加，因此不推薦聯合用藥。

(3)硝苯地平控釋片的用藥交代

臨床常用的硝苯地平控釋片有拜新同和欣然等，都是通過滲透泵的原理，藥物在24小時內近似恒速釋放，而且不受胃腸道蠕動和pH值的影響，降壓作用平穩。用藥時需向患者交代清楚：

1） 服藥時間不受就餐影響，但為減少血壓波動，請盡量在每日相同時間服藥。

2） 藥片絕不能咀嚼、壓碎、掰斷，否則可能引起致命的低血壓。

3） 硝苯地平控釋片有不可吸收的外殼，當藥片緩慢釋放吸收進入人體內后，可在糞便中找到完整的空藥片。

4） 貯藏：遮光，30℃以下密封保存，從鋁塑板中取出后應立即服用。

如果藥品鋁塑板包裝出現破損，藥片是完整的，不建議繼續服用。因為，硝苯地平控釋片含有光敏性的活性成分，需避光保存；其次，藥片需要防潮。如果藥品鋁塑板包裝出現破損，藥片暴露在外，可能受到光照或者空氣中水分的影響，即使藥片外表看上去完整，也可能影響藥品質量，從而影響治療效果。所以，如果藥品鋁塑板包裝出現破損或者藥片出現破損，均不建議繼續服用該藥片，以免出現藥物不良反應，對健康造成危害。

雖然WHO已經將硝苯地平列為首選推薦的宮縮抑制劑，但是在國內不少機構，因為長期以來對該藥物認識和受說明書的影響，產科醫生仍然對應用“降壓藥”抑制宮縮心存疑慮，一是懷疑其效果，二是擔心因血壓下降帶來不良影響。不過已經有大量的研究和系統評價證實，硝苯地平抑制宮縮、延長孕齡的作用和β受體激動劑沒有差異，而其不良反應和母兒不良結局顯著低于β受體激動劑，包括降低早產兒常見的壞死性小腸炎、腦室出血、呼吸窘迫綜合征等嚴重并發癥^[13]。

最后：硝苯地平在治療高血壓的應用方面非常廣泛，已經經歷了很長時間的歷史。但在婦產科的應用，主要還是基于現有研究的一些總結，更多高質量的研究發現還有待于發現。掌握好藥物的禁忌證和適應證對于早產預防和治療至關重要，從而改善孕產婦和圍產期結局。