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      指南速遞 | 2023年妊娠期抑郁癥的藥物治療專家共識
      2023-11-02
      標簽:
      妊娠期并發癥
        
      瀏覽量:2258

      關于妊娠期抗抑郁藥和抗焦慮藥的使用仍然缺乏權威的循證指征,意大利神經精神藥理學學會主要針對妊娠期抑郁癥的藥物治療提供共識建議,目的是為受抑郁癥影響的孕婦提供一個簡明而具體的治療選擇指南。

      1 引言

      目前臨床上關于妊娠期抗抑郁和抗焦慮藥物的使用仍不確定。妊娠期間的抗抑郁和抗焦慮藥物可能對胎兒構成潛在風險,但對有急性癥狀的患者、復發或復發風險較高的患者有明顯的益處?;加幸钟舭Y狀或重性抑郁癥且未經治療的孕婦可能會出現多種妊娠并發癥(如流產、早產、胎盤早剝、產后出血等),并且早產和小于胎齡兒的相關風險也增加。此外,妊娠期間突然停用抗抑郁藥可能導致病情加重或復發。

      抗抑郁的藥物有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、三環類抗抑郁藥(TCA)、非典型抗抑郁藥、苯二氮卓類藥物(BDZs)和非苯二氮卓類催眠藥(苯二氮卓受體激動劑)。過去,考慮妊娠期胎兒有受到傷害的風險,妊娠期精神類疾病藥物治療的不良作用被高估,導致有需要和/或有自殺或自殘風險的患者治療不足,或讓接受治療的患者立即停用抗抑郁藥,從而產生潛在的不良后果。

      本文的目的,是評估妊娠期間未經治療的抑郁癥狀或抑郁癥的風險,以及抗抑郁或抗焦慮藥物治療相關不良后果的風險,為抑郁癥孕婦妊娠期的藥物治療提供指導。

      2 定義

      2.1 重性抑郁癥

      是一種常見且嚴重的情緒障礙(美國精神病學會DSM-5中的抑郁障礙)。

      診斷標準A-C構成了重性抑郁發作:
      A:患者在2周內經歷5種或更多癥狀,表現出較既往有顯著的功能變化,其中至少有一種癥狀滿足:1)心境抑郁;2)喪失興趣或愉快感(如表一)。

      B:這些癥狀出現了具有臨床意義的痛苦,或者導致社交、職業或其他重要領域的功能方面的損害。
      C:這些癥狀不能歸因于身體的某種生理反應或器官病變。

      表一:重性抑郁癥的癥狀(重度抑郁發作)(DSM-5)

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      2.2 致畸性

      指母體受外界因素(致畸原)的影響,干擾了正常的胚胎發育,導致先天性畸形或智力缺陷。特別是當產前暴露的藥物與先天畸形風險顯著增加相關時,該藥物被認為是致畸的

      2.3 新生兒戒斷綜合征

      母親妊娠期長期或大量服用抗抑郁、苯二氮卓類或阿片類等藥物,這些藥物通過胎盤傳遞給胎兒,使胎兒也對該藥物產生一定程度依賴。新生兒出生后出現神經、呼吸、消化系統和自主神經功能的紊亂,表現出如緊張、興奮、呼吸窘迫綜合征、中樞神經系統亢奮導致睡眠障礙、腹瀉及哺乳困難等癥狀。這些癥狀一般比較輕微,且持續時間較短[1,2]。這些癥狀始于出生的最初幾天,一般持續時間小于2周,極少數可能持續一個月[3]。

      2.4 新生兒持續性肺動脈高壓(PPHN

      出生后新生兒肺血管阻力持續性增高,導致胎兒型循環過渡至正常成人型循環發生障礙,而引起的心房和(或動脈導管水平血液的右向左分流,臨床出現嚴重的低氧血癥、紫紺等癥狀。

      3 主要結果

      3.1 新生兒先天畸形

      3.1.1 五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)

      所有的SSRIs都可穿過胎盤。大多數研究并未發現與SSRIs相關的畸形發生率增加[4-9]。舍曲林似乎是SSRIs中最安全的,而帕羅西汀可能與胎兒心臟畸形相關。

      3.1.2 去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRIs)

      文拉法辛和度洛西汀在妊娠期是相對安全的,一般不會導致新生兒先天性重大畸形。Lassen等人對3186名妊娠期暴露于文拉法辛的嬰兒和107名嚴重畸形嬰兒對比分析,發現文拉法辛與嚴重先天性畸形的風險增加無關[10]。

      加拿大兒科學會2021年的文件指出,妊娠期間使用SSRIs或SNRIs的新生兒先天性畸形或持續性肺動脈高壓的總體風險較低[11]。有些研究發現兩者之間存在關聯,但絕對風險很低[12-18]。

      3.1.3 三環類抗抑郁藥(TCA)

      目前關于這類藥的潛在致畸性仍沒有多少認知。在所有的流行病學研究中,新生兒重大先天性畸形的風險似乎并不顯著[5,19-21]。一項研究表明1600名在妊娠早期服用TCA的孕婦,發現新生兒心臟缺陷的風險略有升高[23]。在另一項隊列研究中,風險不顯著[12]。

      3.1.4 非典型抗抑郁藥

      幾乎所有關于妊娠期使用非典型抗抑郁藥的流行病學研究都顯示該藥物不會引起顯著的新生兒先天性畸形的風險,但到目前為止評估的患者數量很少,因此很難明確評估這類抗抑郁藥的風險[24-32]。

      3.1.5 苯二氮卓類藥物(BDZs

      BDZs常用于抗焦慮治療,但可在短期內快速緩解抑郁癥患者顯著的焦慮癥狀及伴隨的睡眠障礙。在BDZs暴露方面,來自11項隊列研究的meta分析數據顯示,胎兒暴露于BDZs與主要畸形之間沒有關聯[33]。Enato等人更新的meta分析表明沒有發現BDZs暴露與主要畸形之間存在顯著的統計學上的關聯[34]。最近的一項meta分析[35]和幾項隊列研究[36,8,36-41,43]也得出了同樣的結論。只有一項研究報告稱,妊娠早期服用較高的日劑量會增加新生兒心臟畸形的風險[44]。

      主要發現:妊娠期使用抗抑郁或抗焦慮藥,新生兒先天性畸形和心臟畸形的總體風險不顯著。

      3.2 妊娠期相關并發癥

      3.2.1 抗抑郁藥與妊娠并發癥

      3.2.1.1 高血壓疾病

      Toh等人報道,5532名未接受SSRIs治療的抑郁癥孕婦中有9.0%診斷為妊娠期高血壓,199名接受SSRIs治療的女性中有19.1%診斷為妊娠期高血壓[45]。另一項研究證實了SSRIs治療組妊娠期高血壓發生率顯著升高[46]。但Malm等人發現,在診斷了精神疾病的女性接受SSRIs治療組患妊娠期高血壓的風險(4.5%)與未接受治療(4.5%)相比無差別[47]。一些人認為子癇前期與妊娠期使用SSRIs之間可能存在聯系[48]。但另一些文章提出在控制了臨床混雜因素(如抑郁嚴重程度、慢性高血壓、糖尿病、體重指數和年齡)后,妊娠期使用SSRIs與減少子癇前期相關[49]。

      主要發現:妊娠期使用抗抑郁藥后,研究結果相互矛盾,但當控制了母親的抑郁癥后,出現妊娠期高血壓或子癇前期的風險不顯著。

      3.2.1.2 胎兒生長受限

      關于妊娠期使用SSRIs,只有少數研究調查了其與胎兒生長受限的關系,表明幾乎沒有相關風險[50]。

      主要發現:目前相關數據少,不清楚妊娠期使用抗抑郁藥對胎兒生長受限有無影響。

      3.2.1.3 妊娠期糖尿病

      妊娠期所有抗抑郁藥物暴露可能與妊娠期糖尿病的中等風險相關[23],但最近的文獻表明,妊娠期間使用SSRIs與妊娠期糖尿病的發病之間沒有關聯[51-53]。

      主要發現:妊娠期使用抗抑郁藥,出現妊娠期糖尿病的風險不顯著。

      3.2.1.4 自然流產

      Broy等人和Nakhai-Pour等人報道,只有帕羅西汀和文拉法辛可能導致自然流產的風險增加[54,55],在一項研究中,對一百多萬診斷為抑郁癥的孕婦進行了調查,發現任何抗抑郁藥物暴露后自然流產的風險都不顯著[56]。

      主要發現:孕期使用抗抑郁藥物,發生自然流產的風險不顯著。

      3.2.1.5 早產

      在Vlenterie等人的研究中,觀察到患有抑郁癥的女性早產風險顯著增加(OR 2.2, 95% CI 1.7-3.0[57]。之前已發現使用SSRIs類藥物與早產風險增加有關[23,50,58-60],而Lattimore等人的meta分析中顯示,早產的風險不增加(1.85,95% CI:0.79-4.29[61]。

      主要發現:早產風險的結果相互矛盾,即使在控制(至少部分潛在條件之后,仍無法得出結論。

      3.2.1.6 產后出血

      SSRIs類藥物可能通過抑制血小板中5-羥色胺的再攝取來干擾正常的血小板功能和止血。一些研究觀察到產后出血的風險可能輕度增加[62],而其他研究報告SSRIs類藥物沒有增加產后出血風險[63]。Skalkidou等人發現患有精神疾病但沒用藥的孕婦的產后出血風險增加[64]。

      主要發現:妊娠期使用抗抑郁藥對產后出血的影響,結果相互矛盾,無法得出結論。

      3.2.2 抗焦慮藥與妊娠并發癥

      Grigoriadis等人在對14項研究的meta分析中發現,產前接觸BZDs導致自然流產、早產、低出生體重、5分鐘低Apgar評分和新生兒重癥監護室入住情況風險增加[65]。

      主要發現:妊娠期使用BZDs,妊娠相關風險可能增加。

      3.3 新生兒并發癥


      3.3.1 持續性肺動脈高壓(PPHN)

      關于妊娠期使用SSRIs與PPHN的關系,Chambers等人首次報道了暴露于SSRIs的嬰兒發生PPHN的絕對風險為1%-2%[66],而一般新生兒的發病率為1.9/1000[67]。隨后的研究表明,PPHN的風險要低得多,絕對風險在0.2%至0.3%之間[68-71]。但是母親抑郁、肥胖、吸煙和手術分娩也是PPHN的危險因素[72-75]。

      主要發現:妊娠期使用抗抑郁藥是否引起新生兒持續性肺動脈高壓,目前尚不清楚。

      3.3.2 新生兒戒斷綜合癥(NAS)

      選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs):NAS最常見于帕羅西汀,可能與其較短的半衰期相關,其次是氟西汀[76]。當新生兒戒斷癥狀嚴重,芬尼根評分高于8分時,應開始藥物治療。許多研究報道,在子宮內暴露于SSRIs的新生兒中,NAS的患病率為30%-70%或以上[77-85]。有文章表明孕婦在妊娠最后一個月前停止使用SSRIs的嬰兒與一直服藥至分娩的嬰兒,他們的NAS發生率沒有差異[ 86,87]。減少妊娠晚期接觸SSRIs并不會顯著降低新生兒不良結局的風險[86]。

      苯二氮卓類藥物(BDZs):在宮內接觸BDZs的新生兒中,有20%至40%出現NAS[88,89]。癥狀的發生和持續時間與BDZs的藥代動力學和胎盤分布相關[90]。在一項基于人群的大型回顧性隊列研究中,Sanlorenzo等人報道了產前暴露于BDZs的嬰兒發生NAS需要藥物治療的風險增加[91]。在產前暴露于長效BDZs或在分娩前不久暴露于BDZs的新生兒,可能發生嬰兒軟癱綜合征(FIS)。FIS癥狀表現為張力低下、不活動、哭聲弱、嗜睡、吸吮困難、低Apgar評分、體溫過低、呼吸暫停、發紺、高膽紅素血癥、中樞神經系統抑制等癥狀,主要發生在分娩后最初幾個小時內,持續時間可達14天[90]。

      主要發現:妊娠期暴露于抗抑郁及抗焦慮藥物后,NAS發生率顯著增加。BDZs引起需要藥物干預的戒斷綜合征風險較高。

      3.3.3 新生兒長期影響

      關于妊娠期暴露于抗抑郁或抗焦慮藥物的新生兒的長期影響,數據很少[92]??紤]到5-羥色胺在神經發育過程中的重要作用,以及5-羥色胺轉運蛋白在早期大腦發育中的存在,再加上SSRIs穿過胎盤的能力,推測子宮內暴露于SSRIs,可能對其后代神經行為產生長期影響[93]。最近的綜述報道了圍產期SSRIs暴露對社會行為、神經發育障礙和焦慮的可能影響,但這些證據并不是結論性的[93-95]。一項研究表明,產前暴露于文拉法辛和SSRIs的兒童在認知或行為測試方面與未經治療的抑郁癥孕婦的兒童沒有顯著差異[96]。因為三環類抗抑郁藥的副作用和過量的致命性,所以很大程度上已經被SSRIs和SNRIs所取代,目前缺乏相關更新的數據。

      在一項對1,580,629名瑞典后代進行的大型回顧性隊列研究中,調整混雜因素后發現妊娠早期抗抑郁藥物暴露與出生時小于胎齡或后期患自閉癥或多動癥的風險沒有顯著關聯[97]。

      有研究表明在子宮內暴露于BDZs的兒童沒有表現出顯著的神經發育影響[98]。但另一項研究發現目前仍不確定產前暴露于BZDs是否與后代的神經發育結局有關[99]。

      主要發現:妊娠期使用抗抑郁或抗焦慮藥對新生兒長期有無影響,目前尚不清楚。

      3.4 綜合治療方案:藥物治療和心理治療

      關于孕婦藥物治療與心理治療相結合的證據有限。一項meta分析表明與單獨接受心理治療相比,接受SSRIs治療的孕婦早產風險增加[100]。一項隊列研究也報道了類似的結果[101]。與單獨進行心理治療相比,聯合治療的新生兒重癥監護病房入院率沒有增加[101]。

      4 推薦意見

      推薦1

      應向所有受焦慮和抑郁障礙影響的育齡患者提供合適的孕前咨詢,以便婦女及其伴侶能夠更加了解未經治療的疾病和藥物治療的風險。焦慮和抑郁障礙不是妊娠的禁忌癥,藥物治療也不是妊娠的禁忌,專家組建議為了避免疾病復發不應突然停止治療。

      推薦2

      專家小組建議在懷孕前繼續使用患者反應良好的藥物,或者在同樣有效的情況下改用更安全的藥物。例如應首選SSRIs,使用最低有效劑量??偟膩碚f,大多數研究并沒有發現整體畸形率增加與SSRIs暴露有關??刂七m應癥的研究也沒有發現SSRIs與重大畸形或心臟畸形發生率增加有關。目前的文章表明舍曲林似乎是SSRIs中最安全的。

      推薦3

      對于焦慮癥狀的治療和睡眠障礙的短期治療,BDZs可以在懷孕期間使用,為了盡量減少藥物對胎兒的藥理作用,最好使用半衰期短的藥物,如勞拉西泮、奧沙西泮、溴替唑侖等。

      推薦4

      對于妊娠期間使用的抗抑郁或抗焦慮的藥物,不能排除可能的胎兒風險,風險是有限的,但不是零。需要藥物治療來控制病情的抑郁癥患者,一旦確認妊娠,由產科醫生密切隨訪,并與多學科專家(如精神科、臨床藥理科)合作管理,并盡可能向患者提供多學科護理。

      推薦5

      新生兒戒斷綜合征是常見的,癥狀輕微,通常很快就會消退?;颊邞獪蕚浜靡云届o的心態面對這種可能發生的事件。專家組不同意即在分娩前停止或逐漸減少抗抑郁藥的使用,以盡量減少NAS的風險,因為這可能導致產后治療過的抑郁癥的復發。建議繼續進行藥物治療直至分娩。

      5 咨詢和隨訪

      面對需要就抑郁癥或焦慮癥的管理提供咨詢意見的婦女時,應清楚地提供信息材料(如科普文章或科學論文,在知情情況下作出共同決定??挂钟艏翱菇箲]的藥物治療,需要患者和醫療人員之間的合作,在決定是否、何時以及如何使用藥物時尊重患者的想法和信念。醫務人員參與妊娠期間的焦慮和抑郁癥的管理,應定期進行多學科隨訪。


      參考文獻:略

      南翻譯:

      唐春艷 重慶市婦幼保健院(重慶醫科大學附屬婦女兒童醫院)

      王嵐 重慶市婦幼保健院(重慶醫科大學附屬婦女兒童醫院)

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