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        2021卵巢癌NCCN指南最新觀點,一線化療后該如何選擇PARP抑制劑等維持治療?
        2021-10-08
        作者: 李志剛
        來源:婦產科網
        瀏覽量:47435

        FDA批準的PARPi與貝伐單抗在卵巢癌一線治療后維持療法的適應癥,NCCN指南不見得全盤照搬,而NCCN的建議也不見得都能在FDA批準的說明書中找到蹤跡。欲知詳情,年初更新的NCCN卵巢癌指南討論部分,不會令你失望。
         
        2021年1月12日,NCCN Guidelines Ovarian Cancer更新了。本次更新只涉及指南討論部分,而且僅聚焦于上皮性卵巢癌。討論部分上次更新是在2017年11月11日,本次更新的版本列為Version 2.2020 Ovarian Cancer ,即2020年第二版,并非標注為2021年新版本,筆者揣測,是因為指南并沒有更多更新的內容。然而,筆者以為,上皮性卵巢癌討論部分大動干戈,用詳盡的文字,深入說明近幾年關于這類卵巢癌診療令人關注的諸多問題。譬如,一線治療后如何選擇PARP抑制劑或貝伐單抗用于維持治療。盡管這一話題,不論是國內還是國外,談論者多如牛毛,文章也是汗牛充棟。NCCN指南的說法依然給人以啟迪,應該算是2021年新觀點吧。另外,更新的內容,以Ovarian Cancer, Version 2.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology為題,發表于2021年2月1日出版的J Natl Compr Canc Netw雜志上。亦為本文的主要參考文獻。
         
        一線化療后的選擇
        在初次治療后(如手術而后化療),患者應定期進行臨床再評估。對于診斷時為I期疾病且沒有新疾病跡象的患者,建議隨訪觀察(OV-4流程圖,略)。監測/隨訪部分有關于觀察期間監測的建議(OV-6流程圖;在NCCN.org可獲得)。
         
        對于診斷時為II-IV期疾病的患者,手術和化療后的選擇取決于這些干預措施成功與否。這些患者應該按臨床指征采用影像學評估,以確定殘留疾病或進展的程度,并篩選有無新的轉移。影像學應包括胸部/腹部/盆腔CT、MRI、PET/CT或PET(顱底至大腿中部)。
         
        在最初治療過程中有持續性疾病或進展的患者應使用二線治療方法(見OV-7上的“耐藥疾病或復發治療”和“復發疾病”,在NCCN.org可獲得)。
         
        對于晚期(II-IV期)疾病的患者,在初次治療(手術加化療)后,達到完全臨床緩解(即完全反應[CR],定義為沒有明確的疾病證據),部分緩解(即部分反應[PR]),或穩定的疾病,推薦的選擇取決于反應程度和所接受初次化療的類型(OV-5流程圖,略)。由于臨床試驗新數據陸續出爐,最近多次修訂這些建議,在表10、11和12進行匯總。最近的數據及其對建議的影響將在后面的章節中討論。
         
        貝伐單抗維持治療
        正如NCCN指南“貝伐單抗在一線治療”中所詳細描述的,III期GOG0218 和ICON7試驗的結果支持單藥貝伐單抗維持治療,用于在這些試驗中使用(并由NCCN推薦)卡鉑/紫杉醇/貝伐單抗方案之一進行術后化療并經歷反應或穩定疾病的患者?;谶@些結果,貝伐單抗單藥治療,是采用手術和一線中所推薦的含貝伐單抗方案之一進行初次治療后達到CR/PR的II-IV期疾病患者所推薦的選擇。然而,如隨后所述,由于后續試驗結果顯示BRCA1/2突變者受益于PARP抑制劑,貝伐單抗治療不再推薦用于這些病人,但仍推薦作為野生型或未知BRCA1/2突變狀態者的一種選擇(在使用所推薦的含貝伐單抗一線化療方案之后達到CR/PR),因為對這類患者而言PARP抑制劑選擇較少(見OV-5流程圖,略)。
         
        初次化療后PARP抑制劑維持治療
        已證明幾種PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制劑在復發性卵巢癌中具有活性,并且FDA已批準用于卵巢癌的多種適應癥(總結見表13),相應的建議可在“初次治療后:維持治療”(OV-5流程圖,略)、“治療持續或復發疾病”(OV-7,可在NCCN.org獲得)和“全身治療原則:上皮性卵巢(包括LCOC)/輸卵管/原發性腹膜癌的可接受復發治療”(OV-C7和8/10,可在NCCN.org獲得)的NCCN指南中找到。
         
        最近,幾個III期雙盲隨機試驗檢驗了PARP抑制劑作為新診斷、組織學證實、FIGO分期III-IV期卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌患者一線化療的維持治療。表11總結了這些試驗中患者人群的特征,表10和表12總結了療效和安全性結果。
         
        奧拉帕利單藥治療
        SOLO-1試驗顯示單藥奧拉帕利比安慰劑作為維持治療,要顯著改善胚系或體系BRCA1/2突變的一線鉑基化療達到CR或PR患者的PFS(表10)。進展或死亡的風險降低70%,安慰劑的中位PFS(自隨機化開始)為13.8個月,奧拉帕利的中位PFS在中位隨訪41個月后尚未達到;OS數據也不成熟(筆者注,2020的ESMO會議上公布了數據)。后續的亞組分析結果表明,無論BRCA突變類型(BRCA1與BRCA2)如何,PFS獲益均顯著。根據SOLO-1的結果,NCCN指南將奧拉帕利單藥治療作為一種維持治療方案,用于BRCA1/2突變并在完成包括手術和鉑基化療初次治療后達到CR或PR的患者(表14)。
         
        SOLO-1排除了接受貝伐單抗作為初次全身治療一部分的患者,因此單藥奧拉帕利在化療/貝伐單抗初次治療后的療效尚不清楚。盡管如此,許多亞組分析顯示從奧拉帕利中的獲益是巨大而顯著的。需要注意的是,奧拉帕利維持治療對PFS的影響(70%的改善;表10)遠遠大于所報告的在前期和維持治療中加入貝伐單抗對PFS的影響(<30%的改善)。在整個研究過程中,SOLO-1的PFS曲線顯示奧拉帕利與安慰劑之間有很大的分離(中位隨訪時間41個月時),與此相反,GOG-0218和ICON7的結果顯示PFS曲線在40個月前很好相交,即使是對于已呈現從貝伐單抗中受益最多的高危組也是如此。此外,基于BRCA突變狀態的GOG-0218探索性分析表明,貝伐單抗可能不能改善BRCA1/2突變患者的PFS。PAOLA-1試驗(在下一節中描述)表明,在一線化療期間使用貝伐單抗,奧拉帕利維持可以為患者帶來PFS獲益。因為這些原因,只要在化療完成后達到CR或PR,僅僅是對沒有貝伐單抗作為部分或初次治療的患者,單藥奧拉帕利是類別1的選擇,但對先前接受了貝伐單抗的患者,卻是類別2A的選擇(表14)。NCCN小組多加一個腳注,以明確說明在一線鉑基化療加貝伐單抗后,使用單劑奧拉帕利的數據有限,然而,其他亞組的證據表明,應該認為它是這些患者的選擇之一。
         
        奧拉帕利加貝伐單抗
        III期雙盲隨機PAOLA-1試驗顯示,當奧拉帕利(與安慰劑相比)添加到貝伐單抗維持治療時,PFS(HR,0.59)在一線鉑與紫杉烷化療加貝伐單抗治療晚期疾病后達到CR或PR的患者中有顯著改善(表10)。與SOLO-1不同,PAOLA-1包括有和沒有BRCA1/2突變的患者。亞組分析表明,與SOLO-1試驗相似,對于BRCA1/2突變的患者,奧拉帕利維持治療進展或死亡風險降低約70%(表10)。隨后的一項子分析發現,無論BRCA突變類型(BRCA1抑或BRCA2)如何,在貝伐單抗維持治療中加入奧拉帕利的PFS獲益是相似而顯著的。根據這些結果,貝伐單抗加奧拉帕利的維持治療是在完成含有貝伐單抗的一線治療后達到CR/PR患者的1類選擇,在這種情況下,刪除單藥貝伐單抗作為維持治療選項。
         
        PAOLA-1還表明,在貝伐單抗維持治療中加入奧拉帕利可使BRCA1/2野生型或未知型的PFS有較小但仍顯著的改善(表10)。由于這種影響的幅度較小,NCCN指南推薦奧拉帕利加貝伐單抗聯合和單藥貝伐單抗作為2A類維持治療方案,用于BRCA1/2野生型或未知突變 狀態、完成一線鉑基化療/貝伐單抗聯合治療后達到CR或PR狀態的患者(表14)。
         
        在PAOLA-1中,沒有BRCA1/2突變的人群根據MyChoice CDx(Myriad遺傳實驗室)的結果進一步細分,這是一種專有的腫瘤組織分析,使用多種分子測試,并結合幾個指標(雜合性丟失[LOH],端粒等位基因失衡以及大規模的狀態轉換以確定基因組不穩定性評分(GIS),這是一種同源重組缺陷存在與否的替代指標(proxy measure)。采用GIS閾值42分定義同源重組缺陷狀態。
         
        基于對乳腺癌和卵巢癌病例人群先前分析表明,這一閾值確認95%的BRCA1/2缺陷患者,定義為(1)BRCA1或BRCA2中的一個有害突變,野生型拷貝中存在LOH,(2)同一基因中的兩個有害突變,或(3)野生型BRCA1與LOH的啟動子甲基化。在沒有BRCA1/2突變的患者中,奧拉帕利維持治療對同源重組缺陷PFS獲益顯著(如專有分析所定義的),但對那些沒有同源重組缺陷的患者并不顯著(表10)。因此,NCCN小組包括以下關于使用貝伐單抗加奧拉帕利維持治療的腳注:在沒有BRCA1/2突變的情況下,同源重組缺陷狀態可能提供PARP抑制劑治療獲益程度的信息(2B類)。PAOLA-1的OS結果尚未成熟。
         
        尼拉帕利單藥療法
         
        與奧拉帕利單藥治療的SOLO-1結果相似,PRIMA試驗顯示,單劑尼拉帕利(相對于安慰劑)作為維持治療患者的PFS在一線鉑基化療達到CR/PR的BRCA1/2突變患者中有顯著改善(表10)?;谶@些結果,NCCN指南推薦單藥尼拉帕利作為已完成包括手術和鉑基一線治療初次治療BRCA1/2突變患者的一種維持治療方案(表14)。PRIMA可能不包括許多以前曾將貝伐單抗作為初次全身治療一部分的患者,因此對于BRCA1/2突變者,尼拉帕利維持治療是那些沒有貝伐單抗的一線鉑基化療患者的1類選擇,而對于那些與一線鉑基化療一起使用了貝伐單抗的患者,是2A類選擇(表14)。
         
        與SOLO-1不同,存在BRCA1/2突變不是PRIMA試驗入組標準的一部分。PRIMA包括在BRCA1/2中沒有有害突變的患者,結果顯示在整個人群中,尼拉帕利(相對于安慰劑)的PFS明顯改善。亞組分析顯示,對沒有BRCA1/2突變者(HR,0.71[95%CI,0.58-0.88])依然顯著,盡管影響的大小似乎不及BRCA1/2突變患者(表10)?;谶@些結果,NCCN指南推薦單劑尼拉帕利作為BRCA1/2野生型或未知患者的維持治療的選擇,只要在完成初次鉑基化療(不含貝伐單抗)后達到CR或PR(表14)。鑒于在沒有BRCA1/2突變的患者中,PFS效應的幅度較小,而且PRIMA可能包括極少數接受貝伐單抗作為初次治療一部分的患者,對于那些BRCA1/2野生型或未知并且接受貝伐單抗作為初次治療一部分的患者,單藥尼拉帕利不是推薦的維持治療方案(表14)。
         
        與PAOLA-1一樣,在PRIMA中,沒有BRCA1/2突變的患者組,基于使用MyCoiceCDx(Myriad遺傳實驗室)的GIS 42的閾值,進一步細分為同源重組缺陷和正常。結果表明,尼拉帕利(相對于安慰劑)對存在同源重組缺陷而無BRCA1/2突變患者的較小亞組的PFS效應顯著性仍然明顯,對同源重組正常亞組(表10),有著幅度更小的趨勢。由于這些結果,NCCN小組選擇包括以下與使用尼拉帕利維持治療有關的腳注:在沒有BRCA1/2突變的情況下,同源重組缺陷狀態可能提供關于PARP抑制劑治療(第2B類)獲益程度的信息。
         
        來自中期分析的OS數據已有報告(表10),但從這些結果得出結論還為時尚早。
         
        維拉帕利
        III期VELIA研究設計與GOG0218和ICON7貝伐單抗試驗相似,檢驗在一線化療期間添加維拉帕利并在化療完成后作為隨后單藥維持的效果。在接受維持治療之前,VELIA不要求患者達到CR/PR;只需要在一線全身治療(6個周期)中沒有進展,并且沒有限制性毒性。結果表明,與單純化療相比,一線化療期間加入維利帕利并不能顯著改善PFS,而在一線化療和維持治療期間接受維拉帕利與單獨接受化療患者相比,PFS顯著改善(一線全身和維持治療期間使用安慰劑;表10)。亞組分析表明,盡管維拉帕利對BRCA1/2突變者的PFS受益最大,以及對同源重組缺陷者(BRCA1/2突變或GIS≥33在MyCoiceCDx測試)具有顯著性,但對沒有BRCA1/2突變亞組和同源重組正常的亞組(沒有BRCA1/2突變和GIS<33;表10)的影響較小且不顯著。OS結果還不成熟。在NCCN指南中不推薦維拉帕利,因為沒有被FDA批準用于任何適應癥。盡管如此,在VELIA中觀察到的結果一致性支持在一線鉑基化療后使用PARP抑制劑作為維持治療,并表明在初次化療期間添加PARP抑制劑可能不會帶來實質性的臨床獲益。
         
        PARP抑制劑安全性
         
        表12總結了四項III期檢驗PARP抑制劑治療作為一線全身治療后維持試驗的關鍵性安全數據。在所有試驗中,PARP抑制劑的維持與一些常見的非血液性AES(不良事件)的更高發生率有關,如疲勞/衰弱、惡心和嘔吐(表12)。這些非血液性AES往往是低級別的,很少導致研究藥物終止使用。PARP抑制劑治療也與一些血液學AEs的風險增加有關,如貧血、中性粒細胞減少和血小板減少(表12)。血液學AES是最常見的高級別AES(≥3級),也是研究藥物因毒性而停用的最常見原因。雖然罕見(≤2%),PARP抑制劑治療也與骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病的風險有關,并在FDA說明書(label)中提及。貝伐單抗與高血壓的風險有關;在PAOLA-1試驗中,高血壓是兩組常見的AE和常見的高級別AE,盡管沒有導致停藥。在所有試驗中,與安慰劑相比,單劑PARP抑制劑維持治療的高級別AEs(≥級)的發生率更高。然而,在PAOLA-1中,≥3級不良事件的發生率組與組之間只有很小的差異(表12),每組發生31%嚴重AES,這表明貝伐單抗維持治療加與不加奧拉帕利高級別/嚴重AES的風險是相似的。在所有試驗中,包括PAOLA-1,采用PARP抑制劑維持治療由于毒性引起的研究藥物停用率較高,主要是因為血液學AES。
         
        在SOLO-1、PAOLA-1、PRIMA和VELIA試驗中,在與Heath相關的QOL指標評估中,治療組間沒有統計學上的顯著性差異。
         
        FDA批準一線治療后維持治療的適應癥
        盡管3種PARP抑制劑(奧拉帕利、魯卡帕利和尼拉帕利)批準用于復發疾病鉑基化療后CR或PR的經挑選患者的單藥維持治療,但奧拉帕利、尼拉帕利和奧拉帕利加貝伐單抗是目前唯一FDA批準對新診斷晚期疾病一線化療后有反應患者進行維持治療的PARP抑制劑方案(表13)。美國FDA批準的適應癥是針對晚期上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌并對一線鉑基化療有完全或部分反應的患者(表13)。在這種情況下,FDA對單藥奧拉帕利適應癥僅限于那些具有有害或可疑有害BRCA突變者,而在這種情況下,FDA對貝伐單抗加奧拉帕利的適應癥僅限于那些具有同源重組缺陷者,其定義是采用FDA批準的伴隨診斷檢測為有害或可疑有害BRCA定義突變和/或遺傳不穩定性。維拉帕利目前未獲FDA批準。
         
        FDA批準貝伐單抗單藥維持治療用于經手術切除和聯合卡鉑/紫杉醇/貝伐單抗治療的III-IV期上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌(表13)。
         
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        NCCN初次化療后維持治療的建議
        對于已經完成初次手術和全身治療的患者,NCCN推薦的對已經完成初次治療患者的管理選項匯總在表14中,包括維持治療選項。推薦的選擇取決于疾病分期、用于初次全身治療的藥物、對初次治療的反應和BRCA1/2突變狀態。對于維持治療方案,表14還展示了NCCN推薦與FDA批準適應癥一致的選項,以及與FDA批準的適應癥一致但NCCN指南中不推薦的選項。NCCN建議與FDA批準的適應癥之間的差異以黃色突出。表14展示了提供支持維持治療方案數據的試驗。如表14所示,FDA說明書(label)與NCCN指南建議之間存在幾個關鍵性差異。
         
        1)FDA批準的貝伐單抗維持的適應癥僅限于III-IV期疾病的患者,而NCCN指南則還將此作為II期疾病的一種選擇。其理由在“選擇病人進行維持治療,疾病分期”中討論。
         
        2)FDA批準的貝伐單抗維持的適應癥并不一定要合乎BRCA1/2突變狀態等要求。相反,NCCN指南單藥貝伐單抗維持限于那些沒有BRCA1/2突變者。其理由在“奧拉帕利加貝伐單抗”中討論。
         
        3)FDA批準的奧拉帕利/貝伐單抗聯合維持治療的適應癥并沒有具體規定患者必須先前使用貝伐單抗,而NCCN指南將這一選擇限制在先前貝伐單抗的患者中,因為沒有前瞻性隨機試驗數據表明,貝伐單抗維持對那些沒有接受貝伐單抗聯合鉑基化療的患者提供任何臨床獲益。
         
        4)FDA批準的奧拉帕利/貝伐單抗聯合維持治療的適應癥限于BRCA1/2突變或基因組不穩定的患者,可能是基于PAOLA-1中亞組分析的結果,顯示對那些沒有同源重組缺陷患者無PFS獲益。NCCN指南推薦奧拉帕利/貝伐單抗聯合維持治療作為一種選擇,并不考慮同源重組缺陷狀態,選擇將重點放在對沒有BRCA1/2突變的較大亞組觀察到的PFS獲益上(不再按同源重組缺陷狀態進一步細分)。
         
        5)FDA批準的尼拉帕利維持的適應癥不受BRCA1/2突變狀態的限制,也不受貝伐單抗是否與鉑基化療聯合使用的限制。然而,在NCCN指南中,對于接受貝伐單抗作為初次治療的一部分患者,尼拉帕利僅是BRCA1/2突變患者維持治療選擇。其理由在“尼拉帕利單藥療法”中作了說明。
         
        當確定患者是否作為一線治療后維持治療的候選者,并在推薦的維持治療方案中進行選擇時,重要的是要考慮在支持維持治療方案的試驗中入組患者人群的入組標準和特征。以下部分描述選擇維持治療應該考慮的問題。(未完待續)


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