PARP抑制劑的臨床應用
PARP抑制劑是存在同源重組缺陷（HRDs）癌癥患者先進的治療手段。HRD在某些類型的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中很常見，尤其是與有害的BRCA1/2胚系突變相關的癌瘤，其原因是BRCA1/2基因產物參與了同源重組過程。
自2014年以來，歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監督管理局（FDA）陸續批準PARP抑制劑用于臨床，對某些類型腫瘤的療效有目共睹。PARP抑制劑是一種口服藥物，當與標準細胞毒性藥物聯合使用時，由于骨髓毒性，通常作為單一藥物使用。新診斷的晚期卵巢癌或復發性卵巢癌，手術和鉑基化療獲得完全或者部分緩解者，可以使用PARP抑制劑作為維持治療。復發性卵巢癌的維持治療有可能無限期地持續運用，只要無疾病進展的跡象或出現不可接受的毒性。PARP抑制劑治療的長期獲益病例已經不斷有報道。
PARPi的毒副作用
在隨機對照試驗（RCT）中與PARP抑制有關的主要常見不良事件主要是血液學毒性，但通常短暫，發生在前3個月，并且通過支持治療或暫時停藥或調整劑量得到很好地控制，不太可能危及生命。然而，在PARP抑制劑治療期間或之后罕見發生的骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病，卻是所觀察到的令人憂心忡忡的不良事件。盡管在隨機對照試驗安慰劑組或對照組病例中，也出現骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病患者，但往往是發生于存在導致嚴重不良事件高危因素的患者。因此，PARP抑制劑是否會導致骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病風險增加，一直未得到證實。
最近，Pierre-Marie Morice及其同事在《柳葉刀血液學》雜志上發表的骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病患者治療PARP抑制劑：隨機對照試驗的安全性Meta分析和世衛組織藥物警戒數據庫的回顧性研究一文，通過系統性綜述和安全Meta分析評估與PARP抑制劑相關的骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的風險，并描述世衛組織藥物警戒數據庫（WHO’s pharmacovigilance database VigiBase）中報告的PARP抑制劑相關骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病病例的臨床特征。這是首次大規模的涉及與PARP抑制劑相關的骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的風險增加分析研究。
該文分析了28項可獲得不良事件的RCTs（18項為安慰劑和10項為非安慰劑RCTs），PARP抑制劑組5693例，對照組3406例。涉及幾種不同癌癥類型和不同PARP抑制劑。18項安慰劑隨機對照試驗（n=7307例患者）的數據顯示，與安慰劑對照相比較，PARP抑制劑增加骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的風險（Peto OR 2.63 [95% CI 1.13-6.14]，p=0.026；異質性指數I2=0%，χ2p=0.91）。在安慰劑對照的隨機對照試驗中，使用PARP抑制劑患者骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病總的發生率分別為0.73%（95% CI 0.50-1.07；I2= 0%，χ2p = 0.87）和0.47%（0.26-0.85；I2=0%，χ2p =1.00）；4533例患者中有21例發生嚴重不良事件，安慰劑組中2774名患者發生3例嚴重不良事件。在所有隨機對照試驗（安慰劑對照和非安慰劑對照）中，使用PARP抑制劑的患者骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的發生率為0.83%（0.59-1.15；I2=0%，χ2p=0.84）；對照組的0.66%（0.41-1.05；I2= 0%，χ2p = 1.00）；5693例患者中有26例嚴重不良事件，3406例患者中的5例嚴重不良事件。
發生骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病高危因素
針對安慰劑RCT的亞組分析無法識別發生骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的重要危險因素，包括是否存在有害BRCA1/2胚系突變，PARP抑制劑的使用時間，既往治療情況以及曾經使用過的藥物等因素，盡管8項（占比44.4%）安慰劑RCT使用了奧拉帕利。
在長期療效、耐受性和整體生存分析的一項RCT中，報告兩例奧拉帕利維持組的遲發性全細胞減少事件，隨后分別發展為骨髓增生異常綜合征和致死性急性髓系白血?。ò参縿┙M無全細胞減少）。
在現實世界的藥物警戒隊列中，最常見的與骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病診斷相關的血細胞減少是貧血，其次是血小板減少、中性粒細胞減少和全血細胞減少。美國FDA和EMA說明書和RCT研究方案在開始使用PARP抑制劑之前和使用之后每個月進行全血液計數監測。如果在劑量調整后28天患者還沒有恢復或持續的血細胞減少，除了每月監測外，還必須進行深入檢查，包括骨髓分析和血液樣本的細胞遺傳學檢查，并考慮是否停用PARP抑制劑。如果確診骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病或繼發癌，則必須停用PARP抑制劑。
骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病臨床特征
Morice及其同事利用世衛組織藥物警戒數據庫（VigiBase）報告真實世界的藥品上市后監測數據。確認178例骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病與PARP抑制劑使用相關，其中前者為99例，后者為79例。在有可用數據的情況下，中位治療時間為9.8個月（IQR3.6-17.4；n=96）。根據58例病例的數據，從首次藥物接觸到診斷骨髓增生異常綜合征和急性骨髓性白血病的潛伏期為0.6個月到66.8個月（中位數為17.8個月[IQR 8.4-29.2]）。骨髓增生異常綜合征發生的中位時間為17.8個月（IQR 8.6-27.9），急性髓性白血病發生的中位時間為20.6個月（8.4-29.7）。有意思的是，在第一次接觸病例的任何時間段均未能觀察到明顯的峰值或聚集情況。發展為骨髓增生異常綜合征和急性骨髓性白血病的患者中位隨訪時間短，為5.6個月（IQR 3.2-9.5；n=34例，即34例有可用數據），中位暴露時間為9.8個月。
該研究結果與PAOLA-1的案件報告一致，其中兩名接受奧拉帕利治療6.9個月和12.4 個月的婦女（無BRCA突變）在治療停止后13.7個月和6.0個月出現急性髓系白血病。遺憾的是，尚缺乏其他RCT的與潛伏期相關的數據。
與PARPi使用相關的晚發的骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病，其發生卻比常規化療藥物所描述的時間要短。一項基于監測、流行病學和最終結果（SEER）計劃的記錄和系統的長期隨訪（2000-13）的研究報告稱，在32662名卵巢癌患者中，113人（0.3%）出現與治療相關的骨髓增生異常綜合征，其平均潛伏期為5.3年，急性髓系白血病平均潛伏期為4.5年。在先前接受烷化劑治療的乳腺癌患者中，骨髓增生異常綜合征潛伏期為5.1年，急性髓系白血病為3.8年。
在確診的與治療相關的1619例骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病，SEER研究報告總生存率中位數為7個月，1270例（78%）患者死亡。在VigiBase骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的病例中，診斷的中位年齡為64歲，類似于已發表的數據；然而，在104例患者中，近一半患者死亡（47例[45%]）有可用的結果；與骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病有關或無關）；與先前的研究相比，由于診斷后隨訪時間短（34例有可用數據者為5.6個月），這些結果可能被低估。
胚系BRCA1/2、TP53或PALB2突變等遺傳因素與嚴重血液學毒性關系
有研究人員曾假設，卵巢癌或乳腺癌患者的胚系BRCA1/2、TP53或PALB2突變等遺傳危險因素與治療相關的骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病有關。然而，迄今為止，PAOLA-1試驗的結果奧拉帕利組（BRCA野生型患者4例骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病，BRCA突變患者1例）和ARIEL-3試驗魯卡帕利組（BRCA野生型患者1例，BRCA突變患者2例）似乎不支持這一假設。此外，Morice等人研究的亞組分析顯示，在局限于BRCA1/2突變攜帶者的試驗和對所有患者開放的試驗之間，骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的風險沒有顯著差異。需要基于個人患者數據和來自一線維持RCT的長期隨訪數據的分析以充分理解和證實或否定這些初步結果。
由此可見，Morice及其同事的研究表明，PARP抑制劑增加骨髓增生異常綜合征和急性骨髓白血病的風險，盡管meta分析發現總發病率并不高（<1%），但可能是低估了的數據。出現嚴重不良反應的風險可能因藥物不同而有所差別，因為不同的PARP抑制劑具有不同的藥理特性、毒性以及與PARP酶結合的親和力。PARP抑制劑在BRCA1/2突變攜帶者中使用更為普遍，但似乎發病風險并沒有增加卻又是令人欣慰的事實。一般認為骨髓增生異常綜合征和急性骨髓白血病是晚期毒性，然而，臨床醫生需要意識到，即使短暫的藥物暴露，換言之在開始使用PARP抑制劑后不久，也會出現這一嚴重的不良反應。當務之急仍然是就這種罕見但危及生命的PARP抑制劑使用毒副作用給患者提供專業咨詢，并適當監測和掌握血液學變化趨勢。目前缺乏預測發生嚴重毒副作用的可靠。
此外，當PARP抑制劑與非細胞毒性藥物（如血管內皮生長因子抑制劑、免疫檢查點抑制劑和其他藥物）聯合使用時，發生骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的風險是否有所不同？也需要在得到數據后加以研究。PARP抑制劑適應癥不斷擴大，隨著時間推移新診斷上皮性卵巢癌患者一線治療中應用PARP抑制劑作為維持治療的病例在增加，如此一來在這種類型的原發腫瘤治愈的可能性存在之時，咨詢和監控就顯得尤為重要了。
總之，髓增生異常綜合征和急性骨髓白血病發生率可能被低估；發病時間可能更早；有可能與用藥的時間長短、劑量無關；無明確的預測因素；死亡率高，一線使用更應謹慎，因為大家都在期望，一線用PARP抑制劑能夠治愈部分上皮性卵巢癌患者。
【主要參考文獻】
Morice PM, Leary A, Dolladille C, Chrétien B, Poulain L, González-Martín A, Moore K, O'Reilly EM, Ray-Coquard I, Alexandre J. Myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia in patients treated with PARP inhibitors: a safety meta-analysis of randomised controlled trials and a retrospective study of the WHO pharmacovigilance database. Lancet Haematol. 2021 Feb;8(2):e122-e134. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30360-4. Epub 2020 Dec 18. Erratum in: Lancet Haematol. 2021 Feb;8(2):e105. PMID: 33347814.
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