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      年終述評丨狄文教授:2023年婦科腫瘤學術進展
      2024-01-09
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      婦科惡性腫瘤嚴重危害女性健康,婦科腫瘤主要包括外陰、陰道、子宮、卵巢和輸卵管等部位的腫瘤。按發病率從高到低排序,我國最常見的婦科惡性腫瘤依次為宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌。近年來,婦科腫瘤領域中在疾病篩查、手術以及藥物治療等多個方面取得的顯著進展。婦產科網特別邀請了上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的狄文教授,帶大家回顧一下2023年婦科腫瘤領域的主要進展,并對2024年婦科腫瘤領域的發展前景進行了展望。 一、創新技術,引領治療革命 抗體偶聯藥物(antibody-drug conjugates, ADC)在婦科腫瘤治療領域展現出廣闊的應用前景。ADC是一種將抗體與細胞毒性藥物偶聯而成的生物制劑,靶向特異性抗原,將細胞毒性藥物精準遞送至腫瘤細胞,實現高效殺傷腫瘤細胞。ADC在血液腫瘤的臨床應用已有20余年的歷史,隨著恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine, T-DM1)被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準用于早期和轉移性乳腺癌,ADC也正式進入實體瘤的治療。2008年,靶向葉酸受體α(folate receptor α, FRα)的farletuzumab和vantafolide首次實驗性應用于卵巢癌;2021年9月,靶向組織因子的tisotumab vedotin被FDA批準應用于化療期間或化療后出現疾病進展的復發或轉移性宮頸癌;2023年1月,《臨床腫瘤學雜志》發表了ADC用于鉑耐藥卵巢癌(platinum-resistant ovarian cancer, PROC)患者的SORAYA研究結果。SORAYA研究納入了8個國家的39個站點的106例成年PROC患者,入組患者均為FRα陽性、曾接受過1-3線系統性治療方案。實驗組接受6mg/kg,每3周靜脈注射一次索米妥昔單抗(mirvetuximab soravtansine-gynx)單藥治療,客觀緩解率(objective response rate, ORR)為32.4%,其中5名完全緩解者,中位持續反應時間(duration of response, DOR)為6.9個月。既往報道的多種治療方案在PROC患者的ORR為4%-13%,DOR為3.7-13.1個月。因此,索米妥昔單抗被FDA批準用于曾接受過1-3線系統性治療方案,FRα陽性的成人PROC患者;基于該研究,今年最新NCCN指南也將索米妥昔單抗推薦作為FRα陽性的PROC首選治療方案。隨著更多大型臨床研究的開展,ADC在婦科腫瘤中的應用或將進一步拓寬,以ADC為矛,破婦科腫瘤治療之盾,引領婦科腫瘤精準靶向治療新方向。在實際臨床應用中,需密切關注ADC藥物的不良反應的預防和管理。 二、細化分期,助力精準診治 以往臨床常用的子宮內膜癌分期主要是2009年版的FIGO分期。2013年TCGA提出了分子分型。隨著對分子分型認識的不斷深入,2021年歐洲婦科腫瘤學會/歐洲放射腫瘤學會/歐洲病理學會(ESGO/ESTRO/ESP)將分子分型納入子宮內膜癌的管理。2009年版的FIGO分期雖應用廣泛,但也有一定的局限性,包括對組織學分型、淋巴脈管間隙浸潤(lymphovascular space invasion, LVSI)、淋巴轉移灶大小評估的重視不足等。2023 FIGO子宮內膜癌新分期納入了組織學分型、LVSI,并依據淋巴微轉移和宏轉移對分期進一步細化。新分期建議對所有子宮內膜癌患者進行分子分型,將傳統病理分期與分子分型結合。同時,一直以來,子宮內膜癌和卵巢癌雙原發及子宮內膜癌轉移至卵巢一直是臨床鑒別與診治的難點。既往研究顯示,雙原發癌通常預后較好。2023 FIGO新分期中將“同時存在于子宮和卵巢的低級別子宮內膜樣癌”歸入IA3期,但增加了限制性條件包括:肌層浸潤不超過50%,無廣泛或實質性的LVSI,卵巢腫瘤為單側且局限于卵巢,無包膜浸潤或破裂,除外其他轉移。不滿足上述條件的仍歸為IIIA1期。初步看來,2023 FIGO新分期更精準化,降低分期的做法也有助于降低患者及醫務工作者對疾病的擔憂程度,減少過度醫療。當然,新分期的實行對于未來臨床決策也是一個挑戰。對有意愿保留生育功能的早期子宮內膜癌患者,既往我們指南強調要除外卵巢轉移,新分期下IA3期患者是否適合保留生育功能,同時這部分患者如何選擇合適的生育功能保留和生育力保存方案,有待進一步探索。 三、中國力量,鑄就健康未來 聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)抑制劑的出現改寫了晚期卵巢癌的治療格局,并有望進一步應用于子宮內膜癌等其他婦科腫瘤。近年來,在國際會議上,越來越多見中國團隊牽頭的、基于中國或亞洲人群的高質量臨床研究結果。如2023年ESMO會議上,復旦大學腫瘤醫院吳小華教授牽頭的NORA研究公布了尼拉帕利用于鉑敏感復發卵巢癌(platinum-sensitive recurrent ovarian cancer, PSROC)的維持治療的中期總生存期(overall survival, OS)數據。NORA研究在入組16例PSROC后,將實驗組尼拉帕利由固定起始劑量300mg修訂為個體化起始劑量200mg,此前已多次登上國際會議。尼拉帕利將全人群中位OS延長了12個月,降低68%疾病進展或死亡風險;在胚系BRCA(germline BRCA, gBRCA)未突變組,尼拉帕利維持治療中位OS為43.1個月,安慰劑組為32.6個月。經過15.8個月隨訪,使用個體化起始劑量的NORA研究因不良反應終止治療的比例為4%,遠低于使用固定起始劑量的NOVA研究(14%)。2023年ESMO卵巢癌指南中納入了NORA研究循證數據,繼續推薦尼拉帕利用于PSROC全人群的維持治療。同時,吳小華教授還公布了我國團隊開展的FLAMES研究的初步結果。FLAMES研究旨在探索國產PARP抑制劑塞納帕利(senaparib)在新診斷的晚期(FIGO分期III-IV期)高級別漿液性/子宮內膜樣卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者一線維持治療中的安全性與獲益。結果顯示:塞納帕利降低57%疾病進展或死亡風險;無論BRCA突變狀態,均可觀察到無進展生存期(progression-free survival, PFS)的獲益趨勢。塞納帕利有望成為除尼拉帕利外、非BRCA突變的晚期卵巢癌人群一線維持的另一治療選擇,期待最終的研究結果。 四、人工智能,賦能早篩早診 人工智能和機器學習在婦科腫瘤的早期篩查和精確診斷方面已經取得了令人振奮的成果,特別是在人工智能輔助影像學和病理閱片方面。傳統病理分型與分子分型結合的新分期應用下,病理醫生的工作量大大提高,而人工智能和機器學習的加入則可以分擔部分工作量。2023年2月,Fremond等構建了im4MEC深度學習模型,使用蘇木精-伊紅(haematoxylin and eosin, HE)染色的全視野病理切片預測子宮內膜癌的分子分型。該研究共納入2028例患者,也是迄今為止樣本量最大的使用人工智能和機器學習技術預測分子分型的研究。im4MEC模型在四倍交叉驗證上取得了宏平均曲線下面積(area under the receiver operating characteristic curve, AUROC)為0.874(95% CI 0.856-0.893),在獨立測試集上為0.876。其中,POLE超突變型(POLEmut)為0.849,錯配修復缺陷(MMR deficient, MMRd)為0.844,無特異性分子譜型(no specific molecular profile, NSMP)為0.883,p53突變型(p53 abnormal, p53abn)為0.928。2023年2月,AJOG全球報告(AJOG global reports)報道了Erdemoglu等使用人工智能精確預測子宮內膜癌前病變和子宮內膜癌,AUROC為0.938。該模型可僅依據內膜厚度、年齡和身體質量指數,不依賴于絕經狀態、癥狀等,對于子宮內膜癌的篩查與預測,尤其是對于偏遠地區或是無法準確說明其月經及異常子宮出血情況的女性展現出突出臨床應用前景。人工智能技術的進一步的研究和應用將帶來更多的突破,為婦科腫瘤的早期診斷和治療提供幫助。 五、總結與展望 腫瘤是女性過早死亡的三大原因之一。每年因腫瘤過早死亡的230萬女性中,約150萬可以通過一級預防或早期發現策略避免;而規范化腫瘤治療,則可以有助于避免另外80萬女性過早死亡。婦科腫瘤的發生趨于年輕化,對于個人,尤其是需撫養孩子的女性,及其家庭、社會、經濟來說都是巨大的災難與負擔。據估計,僅在2020年,就有100萬名孩童經歷母親因腫瘤死亡。在過去十年,婦科腫瘤的診治取得了巨大進展,免疫治療、PARP抑制劑、ADC、治療性腫瘤疫苗等新興治療開創婦科腫瘤治療新時代,為更多婦科腫瘤患者提供新的治療選擇。過去一年,基于臨床經驗及國內外最新的研究進展,我國專家合作撰寫包括《妊娠合并子宮頸癌診治中國專家共識(2023年版)》、《子宮頸胃型腺癌臨床診治中國專家共識(2023年版)》、《婦科腫瘤腹腔熱灌注治療臨床應用指南(2023年版)》、《Lynch綜合征相關性子宮內膜癌篩查與防治中國專家共識(2023年版)》等在內的多篇指南與專家共識,以統一臨床實踐,減少治療的差異,提高醫療質量;推動循證醫學的發展,為臨床決策提供科學依據;加強多學科合作,集思廣益,制定出更全面的治療方案。期望經過國內各專家的通力合作,以臨床問題指導臨床研究開展,以循證醫學證據及臨床經驗相結合提供精準化、規范化、個體化、人性化的診療策略。以中國智慧、中國經驗、中國力量、書寫中國答案。

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