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      年終述評 | 秦瑩瑩教授:卵巢衰老的分子新機制及臨床管理進展
      2024-02-06
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      “永葆青春”是人類亙古不變的追求,對女性而言,“青春永駐”的決定因素是卵巢壽命。一直以來,揭示卵巢功能的調控機制并建立卵巢衰老的防治策略是生殖醫學攻關的熱點、難點。我們欣喜的發現,2023年我國學者在卵巢衰老分子機制及臨床診療研究方面取得了令人矚目的成就,這些發現為女性生育力維持和健康促進提供了重要支撐。 一、卵巢衰老的分子機制獲新突破 卵巢衰老的主要表現是卵巢儲備下降,卵泡數量減少伴隨卵子質量下降。臨床常見的病理性卵巢衰老疾病是早發性卵巢功能不全(POI)。2023年2月,山東大學和復旦大學團隊利用大規模POI隊列的全外顯子組數據,繪制了POI致病變異全景圖,將基因突變的病因貢獻度由原來的15%提高至23.5%,同時發現了20個新的卵巢衰老相關基因,涉及性腺發生、減數分裂、卵泡發育及排卵等重要生物學過程,揭示了卵巢衰老遺傳密碼,為臨床高風險人群的篩查和干預提供了靶點。隨后,該團隊發現POI患者攜帶TAp63高頻雜合突變,導致卵母細胞TAp63α蛋白過度激活,凋亡通路上調,進而誘導卵泡過度耗竭,不僅闡明了功能獲得性基因突變導致POI的新機制,亦為女性的生育力保護,尤其是腫瘤患者放化療前的卵巢功能保護提供了新思路。此外,國內學者還陸續報道了FANCJ,MEIOSIN等基因參與POI的發生發展過程,進一步拓展了POI的致病基因譜,為病理性卵巢衰老的預警和診斷關口前移提供了理論依據。 卵巢衰老通常伴有卵母細胞質量的顯著下降,臨床多表現為早期妊娠丟失和各種出生缺陷等不良結局。因此,探索卵母細胞質量下降的分子機制,對于提高這類“生育困難戶”的卵子利用率具有重要意義。本年度,南京大學醫學院附屬鼓樓醫院團隊發現顆粒細胞甲羥戊酸(MVA)通路是調控卵母細胞減數分裂、保障其整倍性的關鍵通路,并利用動物模型發現補充MVA代謝中間產物,可有效改善卵母細胞質量。同時,國外團隊發現高齡卵母細胞中存在黏連蛋白保護因子SGO2定位異常以及紡錘體肌動蛋白F-actin功能異常,上述變化可能是導致卵母細胞非整倍體發生的主要原因之一。這些研究發現不僅揭示了卵巢衰老過程中卵母細胞質量下降的分子機制,更為臨床靶向提高卵母細胞質量和改善妊娠結局提供了思路。 二、卵巢衰老的規律認知及早期預測獲新進展 由于卵巢衰老不可逆轉,認識卵巢功能衰退的內在規律,發現高靈敏度的預測因子,建立風險預測模型,是評價女性卵巢壽命和實施生育指導的重要基礎。近期,中國科學院動物研究所團隊系統性描繪了中國女性衰老的多維特征,定義了涉及不同生物學過程(如慢性炎癥、脂質代謝、激素調節和組織適應性等)的衰老模式,發現30歲和50歲的女性出現明顯的衰老加速特征,該復合衰老時鐘為揭示卵巢衰老的動態變化規律提供了科學依據。同時,北京大學第三醫院團隊基于臨床AMH、FSH、AFC、以及年齡等大數據繪制了卵巢衰老曲線,并開發了兼顧標準化和個體化的卵巢儲備在線評估和預測工具OvaRePred,為廣大育齡期女性的生育指導及圍絕經期健康管理提供助力。 三、延緩卵巢衰老的干預策略獲新思路 近年來,隨著多組學研究策略的不斷成熟普及,除遺傳缺陷外,代謝、免疫及卵巢微環境等因素在卵巢功能維持中的作用和機制得到進一步闡明,我國學者在該領域也走在世界前列。南京農業大學研究團隊發現隨著年齡增長,卵巢中的多胺代謝物亞精胺水平逐漸下降,在動物模型中補充亞精胺可以增強線粒體自噬,提高老齡卵母細胞質量,改善妊娠結局。中山大學附屬第六醫院團隊通過比較不同育齡期女性的卵巢微環境及巨噬細胞亞群,發現焦亡通路激活的巨噬細胞可促進卵巢微環境重塑,加速卵巢衰老,而抑制焦亡可延緩卵巢儲備下降,延長育齡期。鄭州大學第一附屬醫院在衰老卵巢中,發現炎癥誘導的NADase CD38上調可導致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平顯著下降,而CD38小分子抑制劑可改善卵母細胞質量,提高生育力。以上研究基于代謝和免疫新視角,為延緩卵巢衰老的干預研究提供了新思路。 四、《POI臨床診療專家共識》再版更新 為了推進POI的臨床規范化診療,2017年中華醫學會婦產科學分會婦科內分泌學組制定了《早發性卵巢功能不全的臨床診療專家共識》。2023年,結合國內外最新循證醫學證據,絕經學組對該共識進行了更新再版。新版共識進一步完善了POI的遺傳學病因,補充了感染、環境及不良生活方式等對卵巢功能的影響;肯定了遺傳及免疫學檢測等輔助檢查在POI病因診斷中的重要意義;同時,對閉經相關疾病進行梳理和歸類,進一步規范了POI的診斷和鑒別診斷。新版共識還增加了POI患者的心血管、代謝及神經系統等相關健康管理內容,并強調了規范化的激素補充治療、心理和生活方式指導對降低并發癥發生風險的重要性,為推動POI女性的全生命周期健康管理提供了科學指導。 五、未來與展望 未來,隨著卵巢單細胞空間轉錄組、翻譯組及蛋白組等多組學數據的不斷積累,我們有望從顆粒細胞/膜細胞應激反應、免疫調控、卵巢基質重構等方面進一步揭秘卵巢衰老的分子機制;同時針對臨床高育齡及卵巢低儲備女性的生育需求,需繼續探尋有效的干預策略,嘗試生育力挽救的有效方法,并加強對卵巢功能衰退女性的早期篩查和預警,為維護女性生育健康、提高我國出生人口數量和質量貢獻力量。

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