FDA批準的PARPi與貝伐單抗在卵巢癌一線治療后維持療法的適應癥，NCCN指南不見得全盤照搬，而NCCN的建議也不見得都能在FDA批準的說明書中找到蹤跡。欲知詳情，年初更新的NCCN卵巢癌指南討論部分，不會令你失望。
2021年1月12日，NCCN Guidelines Ovarian Cancer更新了。本次更新只涉及指南討論部分，而且僅聚焦于上皮性卵巢癌。討論部分上次更新是在2017年11月11日，本次更新的版本列為Version 2.2020 Ovarian Cancer ，即2020年第二版，并非標注為2021年新版本，筆者揣測，是因為指南并沒有更多更新的內容。然而，筆者以為，上皮性卵巢癌討論部分大動干戈，用詳盡的文字，深入說明近幾年關于這類卵巢癌診療令人關注的諸多問題。譬如，一線治療后如何選擇PARP抑制劑或貝伐單抗用于維持治療。盡管這一話題，不論是國內還是國外，談論者多如牛毛，文章也是汗牛充棟。NCCN指南的說法依然給人以啟迪，應該算是2021年新觀點吧。另外，更新的內容，以Ovarian Cancer, Version 2.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology為題，發表于2021年2月1日出版的J Natl Compr Canc Netw雜志上。亦為本文的主要參考文獻。
當確定患者是否作為一線治療后維持治療的候選者，并在推薦的維持治療方案中進行選擇時，重要的是要考慮在支持維持治療方案的試驗中入組患者人群的入組標準和特征。以下部分描述選擇維持治療應該考慮的問題。
選擇患者進行維持治療
診斷和癌癥類型
如表11所示，檢驗PARP抑制劑作為一線全身治療后維持治療的試驗，入組的是新診斷、組織學確診的卵巢、原發性腹膜或輸卵管癌患者。在這種情況下，FDA對奧拉帕利、奧拉帕利加貝伐單抗和尼拉帕利的適應癥，均適用于起源于這些原發部位的癌癥（表13）。
盡管檢測初次治療后PARP抑制劑維持的試驗中大多數患者為高級別漿液性組織學（95%-100%），但其中一些試驗（SOLO-1、PAOLA-1、PRIMA）包括一小部分高級別子宮內膜樣患者（2.3%-2.7%）和一小部分其他癌癥類型患者（1.5%-2.3%；表11）。NCCN指南中關于維持方案的建議適用于高級別漿液性或2/3級子宮內膜樣癌癥類型的患者。目前尚不清楚這些維持療法是否適合于較不常見的上皮性卵巢癌類型（癌肉瘤、透明細胞癌、粘液癌、1級子宮內膜樣、低級別漿液）的患者。在這種情況下，FDA的PARP抑制劑適應癥適用于所有“上皮性”癌（表13）。
病病分期
檢測一線治療后PARP抑制劑維持治療的試驗均要求患者為FIGO分期III-IV期，大多數患者是III期疾?。?5%-83%；見表11）。最初診斷就為II期疾病的病例罕見，特別是在已經完成手術分期的患者中，因此幾乎沒有數據和未來也不大可能有涉及II期疾病完成初級治療后使用PARP抑制劑作為維持是否合適問題的試驗。因此，NCCN小組決定，對于完成一線化療的患者，PARP抑制劑維持治療方案（奧拉帕利、尼拉帕利、奧拉帕利加貝伐單抗）推薦用于III-IV期疾病，對于患有II期疾病的患者也可考慮，并指出II期病變的支持數據有限。這些維持治療方案不推薦用于I期疾病患者（表14）。
FDA對奧拉帕利、奧拉帕利加貝伐單抗和尼拉帕利作為一線化療后的維持治療方案的適應癥是針對“晚期”疾病的患者，但沒有明確定義（表13）。
GOG-0218和ICON7治療一線鉑基化療同時貝伐單抗，而后單藥貝伐單抗維持方案，在NCCN指南中推薦作為III-IV期疾病的選擇，NCCN小組建議這些可以考慮用于II期疾病的患者。不推薦用于I期疾病。II期的使用應考慮到GOG-0218只包括III-IV期，盡管ICON7包括高危I/II期患者，但亞分析表明，更晚起疾病患者從貝伐單抗中獲益最大，而較早疾病患者的OS貝伐單抗沒有明顯影響。相對應的FDA批準的卡鉑/紫杉醇/貝伐單抗，然后是單藥貝伐單抗的適應癥僅限于III-IV期疾?。ū?3）。
BRCA1/2突變狀態
由于BRCA1/2突變狀態對于選擇針對初次治療有反應的II-IV期疾病患者的維持治療很重要，NCCN指南建議在檢查和初次治療過程中早期就篩查有無BRCA1和BRCA2突變。遺傳風險評估和BRCA1/2檢測應在評估腫瘤組織組織學確診后立即開始。初次化療不應因轉診遺傳咨詢而耽擱，因為手術和化療開始之間的延遲與較差的結局有關，直到完成鉑基一線化療后才開始維持治療，這需要（至少）18周時間。NCCN指南建議使用FDA批準的測試或在CLIA批準的設備進行其他經驗證的測試進行BRCA檢測。
同源重組缺陷
目前的共識是，在BRCA1或BRCA2中存在有害的胚系或體系突變會導致一定程度的同源重組缺陷，這在臨床上與卵巢癌患者的治療選擇有關。然而，對于在BRCA1或BRCA2中沒有有害或疑似有害突變的卵巢癌患者，已經提出了各種分子標記和指標來確定腫瘤是否在臨床上與同源重組缺陷相關水平有關。在PAOLA-1、PRIMA和VELIA試驗中，采用了不同的方法和閾值（cutoff）。由于在PRIMA中，被檢驗的研究方案改善了PFS（與對照相比較），即使是在同源重組“正常（proficient）”亞組中亦然，但在PAOLA-1或VELIA（表10）中并非如此，因此尚不清楚用于劃定同源重組缺陷的檢測方法和閾值是否應該用于指導一線治療后維持治療的選擇。這是正在探討的領域，因此，NCCN專家小組不準備推薦任何特定的方法以確定沒有BRCA1/2突變卵巢癌患者的同源重組缺陷。
初次治療
所有四項檢測PARP抑制劑在初次治療后維持療法的試驗都包括接受初次PDS（初次腫瘤細胞減滅術）和輔助化療的患者，以及接受NACT（新輔助化療）與IDS（中間型腫瘤細胞減滅術）和輔助化療的患者（表11）。對于報告的有關所接受的初次手術類型的數據（SOLO-1、PAOLA-1、VELIA）的試驗，一半以上的患者接受初次PDS，其余的大多數患者有NACT和IDS，很少沒有接受任何初次手術（7%；表11）。在這三項試驗中，超過一半人群手術后無肉眼殘留疾?。ū?1）。在SOLO-1和PAOLA-1中，亞組分析表明，無論初次手術類型（PDS抑或IDS）和初次手術后無論肉眼殘留疾病存在與否，PARP抑制劑的維持都有顯著的PFS獲益。對VELIA的亞組分析表明，無論初次手術類型（PDS抑或IDS）如何，PFS都受益于維拉帕利。
與其他3項試驗相比，PRIMA試驗要求III期患者在初次手術后有不可切除的病變或可見的殘留病變，并且可能包括更多的IDS患者（相對于PDS），如此一來，更小比例的人群是接受了沒有肉眼病變的手術。對于PRIMA，未明確報告有關接受初次手術和手術后殘留病變程度的數據。PRIMA報告不包括基于手術類型或手術后殘留病變的亞組分析，但確實表明與尼拉帕利維持療法相關的PFS獲益是對那些先前做和不做NACT患者都有顯著性。
在SOLO-1、PAOLA-1和PRIMA中，大多數患者至少接受6個周期的鉑基化療作為初次治療的一部分（表11）。在SOLO-1和PAOLA-1中允許靜脈方案和IP/靜脈方案。在NCCN指南中，所有推薦用于II-IV期高級別漿液性或子宮內膜樣疾病患者新輔助/輔助初次化療的靜脈和IP/靜脈方案包括6個周期的鉑基聯合化療（見表3和“系統治療原則，初次系統治療方案”，OV-C4的10，可在NCCN.org獲得）。
SOLO-1、PAOLA-1和PRIMA要求患者在開始維持治療之前達到CR或PR，大多數患者在初次全身治療后達到完全反應，盡管CR和PR的定義各不相同（表11）。在SOLO-1和PRIMA中的亞組分析表明，無論一線全身治療后的反應深度（CR抑或PR）如何，PFS從單劑PARP抑制劑維持中獲益都是顯著的。VELIA并不要求患者初次化療后有達到CR或PR，作為接受維拉帕利維持治療的標準，也沒有報告整個人群的反應率。
NCCN建議貝伐單抗和PARP抑制劑維持治療，適用于在減瘤手術和化療后達到CR（無疾病證據）或PR的患者，包括采用PDS而后輔助化療治療的患者，以及NACT、IDS和輔助化療的患者（見OV-2和OV-5[可在NCCN.org獲得]）。對于在初次治療中病變進展或穩定的患者，不推薦使用維持治療；這些患者應該使用復發治療方案，如OV-7所示（可在NCCN.org獲得）。
